制备烟酰胺核苷和其衍生物的方法技术

本发明专利技术涉及制备烟酰胺核苷和其衍生物的方法。在一个方面中，本发明专利技术涉及制备式(I)化合物的方法，其中，n是0或1；m是0或1；Y是O或S；R1选自H、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的伯氨基或仲氨基，和取代的或未取代的叠氮基；R2-R5，可以相同或不同，每个独立地选自H、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基，和取代的或未取代的芳基；和X-是阴离子，其是选自下述的阴离子：取代的或未取代的羧酸、卤化物、取代的或未取代的磺酸盐、取代的或未取代的磷酸盐、取代的或未取代的硫酸盐、取代的或未取代的碳酸盐，和取代的或未取代的氨基甲酸盐。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及制备烟酰胺核苷和其衍生物的方法。
技术介绍
烟酰胺核苷和其衍生物，包括烟酸核苷(nicotinateriboside)、烟酰胺单核苷酸和烟酸单核苷酸(nicotinatemononucleotide)，是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)的代谢物。烟酰胺核苷、烟酸核苷、烟酰胺单核苷酸和烟酸单核苷酸的没有抗衡离子的β-端基异构体形式显示在图1中。作为NAD+前体，烟酰胺核苷已经在小鼠中显示增强氧化代谢和避免高脂肪膳食诱导的肥胖，这使得对烟酰胺核苷和其衍生物产生显著的兴趣。因为烟酰胺核苷是天然存在的化合物，烟酰胺核苷和其衍生物具有作为天然、营养补充物的巨大潜能，这可提供健康益处而不引起副作用。烟酰胺核苷和其衍生物作为营养补充物或其他的商业开发的限制是制备烟酰胺核苷和其衍生物的已知的合成方案具有缺点，使得它们不适于大规模商业或工业使用。WO2007/061798描述了制备烟酰胺核苷和其衍生物的方法。但是，公开的方法具有许多缺点。例如，三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸盐(TMSOTf)用作公开的方法中的催化剂，并且导致所制备的化合物不可避免地以他们的三氟甲磺酸(-OTf)盐的形式。烟酰胺核苷或其衍生物的三氟甲磺酸盐形式不适于用作营养补充物，因为其相关的毒性。因此，由公开的方法产生的化合物在它们被制备时不适于使用，并且需要另外的步骤以利用例如公开的反相液相色谱法，将三氟甲磺酸根阴离子替换为药学上可接受的并且因而适于商业化的阴离子。另外，烟酰胺核苷是化学上不稳定的，尤其在公开的方法中使用的色谱条件下。因此提出使用的色谱条件可产生具有小于最佳纯度的批次，并且在这些批次中，就产生的副产物方面而言产生很大的易变性。另一缺点是必须小心控制反应温度，以使合成烟酰胺核苷的最终阶段中的分解最小化，但是公开的方法是放热的并且所以容易受到微环境热起伏影响，尤其在大规模生产设置的情况下。Tanimori等(S.Tanimori，T.Ohta和M.Kirihata，Bioorganic&MedicinalChemistryLetters，2002，12，1135-1137)和Franchetti等(P)Franchetti，M.Pasqualini，R.Petrelli，M.Ricciutelli，P.Vita和L.Cappellacci，Bioorganic&MedicinalChemistryLetters，2004，14，4655-4658)也描述了制备烟酰胺核苷的方法。但是，这些方法也具有由于使用TMSOTf作为催化剂不可避免地制备三氟甲磺酸盐的缺点。总之，公开的方法具有的缺点目前阻碍了使方法用于商业或工业应用的规模化，并且所以大大限制了该方法和所得化合物的商业机会。所以，本专利技术的目的是避免或减少现有技术的缺点。本专利技术的目的也是提供制备烟酰胺核苷和其衍生物的新的、有用的和有效的方法。本专利技术的目的也提供制备烟酰胺核苷和其衍生物的方法，由此该方法可用于将选择的抗衡离子引入制备的化合物，从而产生适于用作营养补充物或其他的化合物。
技术实现思路
根据本专利技术，提供了制备式(I)化合物的方法，其中，n是0或1；m是0或1；Y是O或S；R1选自H、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的伯氨基或仲氨基，和取代的或未取代的叠氮基；R2-R5，可以相同或不同，每个独立地选自H、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基，和取代的或未取代的芳基；和X-是阴离子，其是选自下述的阴离子：取代的或未取代的羧酸、卤化物、取代的或未取代的磺酸盐、取代的或未取代的磷酸盐、取代的或未取代的硫酸盐、取代的或未取代的碳酸盐，和取代的或未取代的氨基甲酸盐，所述方法包括在存在水溶液和含碳的催化剂的情况下，式(II)的化合物与式Z+X-的化合物反应，以形成式(I)的化合物，其中所述式(II)中，n、m、Y和R1-R5是如上定义的；其中所述式Z+X-中，X-是如上定义的，和其中Z+是含N的阳离子。任选地，Z+选自取代的或未取代的铵、取代的或未取代的吡啶鎓、取代的或未取代的吡咯烷鎓、取代的或未取代的咪唑鎓盐和取代的或未取代的三唑鎓(triazolium)。任选地，Z+是式N+HRIRIIRIII的取代的或未取代的铵，其中，RI、RII和RIII，可以相同或不同，每个独立地选自H、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基，和取代的或未取代的芳基。任选地，Z+是式NH4+的未取代的铵。任选地，X-是取代的或未取代的羧酸的阴离子，其选自取代的或未取代的单羧酸的阴离子和取代的或未取代的二羧酸的阴离子。任选地，X-是取代的单羧酸的阴离子，进一步任选地是取代的丙酸的阴离子或取代的乙酸的阴离子。任选地，X-是取代的丙酸的阴离子，进一步任选地是羟基丙酸的阴离子，仍进一步任选地是为乳酸的2-羟基丙酸的阴离子，乳酸的阴离子，是乳酸根。任选地，X-是取代的乙酸的阴离子，是取代的乙酸根，进一步任选地选自三氯乙酸根、三溴乙酸根和三氟乙酸根的三卤乙酸根。仍进一步任选地，三卤乙酸根是三氟乙酸根。任选地，X-是选自甲酸、乙酸、丙酸和丁酸的未取代的单羧酸的阴离子，分别是甲酸根、乙酸根、丙酸根和丁酸根。任选地，X-是取代的或未取代的氨基-单羧酸的阴离子或取代的或未取代的氨基-二羧酸的阴离子。进一步任选地，X-是任选地选自谷氨酸和天冬氨酸的氨基-二羧酸的阴离子，分别是谷氨酸根和天冬氨酸根。任选地，X-是抗坏血酸的阴离子，是抗坏血酸根。任选地，X-是卤根，其选自氯根、溴根、氟根和碘根，进一步任选地是氯根或溴根。任选地，X-是取代的或未取代的磺酸根。进一步任选地，X-是三卤甲磺酸根，其选自三氟甲磺酸根、三溴甲磺酸根和三氯甲磺酸根。仍进一步任选地，三卤甲磺酸根是三氟甲磺酸根。任选地，X-是取代的或未取代的碳酸根，进一步任选地碳酸氢根。任选地，X-选自氯根、乙酸根、甲酸根、三氟乙酸根、抗坏血酸根、天冬氨酸根、谷氨酸根和乳酸根。进一步任选地，X-选自氯根、乙酸根、甲酸根和三氟乙酸根。任选地，式Z+X-的化合物选自氯化铵、乙酸铵、甲酸铵、三氟乙酸铵、抗坏血酸铵、天冬氨酸铵、谷氨酸铵和乳酸铵。进一步任选地，式Z+X-的本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备式(I)的化合物的方法，其中，n是0或1；m是0或1；Y是O或S；R1选自H、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的伯氨基或仲氨基和取代的或未取代的叠氮基；R2‑R5可以相同或不同，每个独立地选自H、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基和取代的或未取代的芳基；和X‑是阴离子，其是选自下述的阴离子：取代的或未取代的羧酸、卤化物、取代的或未取代的磺酸盐、取代的或未取代的磷酸盐、取代的或未取代的硫酸盐、取代的或未取代的碳酸盐，和取代的或未取代的氨基甲酸盐；所述方法包括在水溶液和含碳的催化剂存在的情况下，使式(II)的化合物与式Z+X‑的化合物反应，以形成式(I)的化合物，在所述式(II)中，n、m、Y和R1‑R5是如上定义的；在所述式Z+X‑中，X‑是如上定义的，和其中Z+是含N的阳离子。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.07.29 GB 1313465.51.一种制备式(I)的化合物的方法，
其中，n是0或1；
m是0或1；
Y是O或S；
R1选自H、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取
代的或未取代的炔基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的伯
氨基或仲氨基和取代的或未取代的叠氮基；
R2-R5可以相同或不同，每个独立地选自H、取代的或未取代的烷
基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基和取代的或未取
代的芳基；和
X-是阴离子，其是选自下述的阴离子：取代的或未取代的羧酸、
卤化物、取代的或未取代的磺酸盐、取代的或未取代的磷酸盐、取代
的或未取代的硫酸盐、取代的或未取代的碳酸盐，和取代的或未取代
的氨基甲酸盐；
所述方法包括在水溶液和含碳的催化剂存在的情况下，使式(II)的
化合物与式Z+X-的化合物反应，以形成式(I)的化合物，
在所述式(II)中，n、m、Y和R1-R5是如上定义的；
在所述式Z+X-中，X-是如上定义的，和其中Z+是含N的阳离子。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，Z+选自取代的或未取代的铵、
取代的或未取代的吡啶鎓、取代的或未取代的吡咯烷鎓、取代的或未
取代的咪唑鎓盐和取代的或未取代的三唑鎓。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中Z+是式
N+HRIRIIRIII的取代的或未取代的铵，其中RI、RII和RIII可以相同或不
同，其每个独立地选自H、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代
的烯基、取代的或未取代的炔基和取代的或未取代的芳基。
4.根据权利要求1至3任一项所述的方法，其中Z+是式NH4+的未
取代的铵。
5.根据任一前述权利要求所述的方法，其中，除了水以外，所述水
溶液包括有机溶剂。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述水溶液包括按体积计约
1:5至约5:1、任选地约1:3至约3:1、进一步任选地约1:2至约2:1的
各个比例的水和有机溶剂，仍进一步任选地，所述水溶包括按体积计
约1:1的比例的水和有机溶剂。
7.根据权利要求5或权利要求6所述的方法，其中所述有机溶剂选
自取代的或未取代的醚、取代的或未取代的酯、取代的或未取代的酮、
取代的或未取代的脂族烃或芳族烃或其组合。
8.根据权利要求5至7任一项所述的方法，其中所述有机溶剂包括
选自下述的醚：二乙醚、甲基叔丁醚、乙基叔丁醚、二叔丁醚、二异
丙醚、二甲氧基甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃和四氢吡喃或其组合。
9.根据权利要求5至8任一项所述的方法，其中所述有机溶剂包括
选自下述的酯：乙酸甲酯、乙酸乙酯、异丙基乙酸酯、正丙基乙酸酯、
异丁基乙酸酯和正丁基乙酸根或其组合。
10.根据权利要求5至9任一项所述的方法，其中所述有机溶剂包
括选自下述的酮：甲基·异丁基酮和甲基·异丙基酮或其组合。
11.根据权利要求5至10任一项所述的方法，其中所述有机溶剂包
括未取代的脂族烃溶剂，其选自戊烷、己烷、环己烷和庚烷或其组合。
12.根据权利要求5至11任一项所述的方法，其中所述有机溶剂包
括取代的脂族烃溶剂，任选地卤化的脂族烃溶剂，进一步任选地氯化
的脂族烃溶剂，其选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、1,2-氯乙烷、
1,1,1-三氯乙烷和三氯乙烯或其组合。
13.根据权利要求5至12任一项所述的方法，其中所述有机溶剂包
括芳族烃溶剂，其选自苯、甲苯、乙苯和二甲苯或其组合。
14.根据任一前述权利要求所述的方法，其中式(II)的化合物和式
Z+X-的化合物以约1:5至约5:1、任选地约1:3至约3:1、进一步任选地
约1:2至约2:1的各个摩尔比存在，仍进一步任选地，以约1:1的摩尔
比存在。
15.根据任一前述权利要求所述的方法，其中式(II)的化合物和含碳
的催化剂以约10:1至约1:10、任选地约5:1至约1:5、进一步任选地约
4:1至约1:4的各个摩尔比存在，仍进一步任选地，以约1:1或1:2或
1:3或1:4的摩尔比存在。
16.根据任一前述权利要求所述的方法，其中所述反应在约6至约
8、任选地约6.5至约7.5的pH范围进行。
17.根据任一前述权利要求所述的方法，其中所述反应在约10℃至
约40℃、任选地约15℃至约35℃、进一步任选地约15℃至约30℃、
仍进一步任选地约15℃至约20℃、甚至进一步任选地约20℃至约25℃
的温度进行，甚至进一步任选地在约20℃或21℃或22℃或23℃或24℃
或25℃的温度进行。
18.根据任一前述权利要求所述的方法，其中所述反应进行约1分
钟至约180分钟、任选地约2分钟至约120分钟、进一步任选地约5
分钟至约120分钟、仍进一步任选地约10分钟至约120分钟、甚至进
一步任选地约20分钟至约120分钟、甚至进一步任选地约30分钟至
约120分钟、仍进一步任选地约60分钟至约120分钟、甚至进一步任
选地约60分钟至约90分钟、仍进一步任选地约60分钟或70分钟或
80分钟的时间段。
19.根据任一前述权利要求所述的方法，其中X-是选自下述的取代
的或未取代的羧酸的阴离子：取代的或未取代的单羧酸的阴离子和取
代的或未取代的二羧酸的阴离子。
20.根据权利要求19所述的方法，其中X-是取代的单羧酸的阴离
子，任选地取代的丙酸的阴离子或取代的乙酸的阴离子。
21.根据权利要求20所述的方法，其中X-是取代的丙酸的阴离子，
任选地羟基丙酸的阴离子，进一步任选地2-羟基丙酸的阴离子，其为
乳酸根。
22.根据权利要求20所述的方法，其中X-是取代的乙酸的阴离子，
其为取代的乙酸根，任选地选自下述的三卤乙酸根：三氯乙酸根、三
溴乙酸根和三氟乙酸根，进一步任选地三氟乙酸根。
23.根据权利要求19所述的方法，其中X-是选自甲酸、乙酸、丙
酸和丁酸的未取代的单羧酸的阴离子，其分别是甲酸根、乙酸根、丙
酸根和丁酸根。
24.根据权利要求19所述的方法，其中X-是取代的或未取代的氨
基-单羧酸的阴...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·米高德，P·瑞德帕斯，K·克罗西，M·多尔蒂，
申请(专利权)人：贝尔法斯特女王大学，
类型：发明
国别省市：英国;GB