α-环四氢烟酰胺单核苷酸或其前体α-环四氢烟酰胺腺苷二核苷酸及其制备方法技术

＊＊＊ 本发明专利技术涉及二种可用于帕金森氏病和早老性痴呆治疗的化学药物及其制取方法，它们是α－环四氢烟酰胺单核苷酸及其前体α－环四氢烟酰胺腺苷二核苷酸。上述药物对多巴胺替代疗法治疗无效的帕金森氏病仍有约４０％的显效率和８６％的有效率，与左旋多巴合用可减少运动波动现象的发生，对早老性痴呆症状的改善也有一定帮助。上述药物可制成静脉或肌肉注射用制剂以及口服用制剂用于临床，具有明显的社会效益和商业价值。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属医药化工领域，涉及两种药物及其制取方法。帕金森氏病(Parkinson’s disease)和早老性痴呆(Alzheimer’sdisease)是两种常见的老年性疾病，均为神经元退行性变性或坏死。帕金森氏病的特征是皮层下神经核黑质中的多巴胺能神经元变性坏死，数目显著下降。早老性痴呆的特征在于大脑新皮层，特别是海马回神经元退行变性，坏死，形成螺旋状纤维斑。市场上现有的治疗帕金森氏病常用药物可分为四大类。(1)抗胆碱能药物安坦，苯甲托品等；(2)促进多巴胺在神经末梢释放的药物金刚烷胺；(3)多巴胺能受体激动剂溴隐亭等；(4)替代多巴胺的药物，包括能透过血脑屏障的左旋多巴以及减缓脑外左旋多巴分解代谢的多巴脱羧酶抑制剂苄丝肼和左旋α甲基多巴肼。目前后者多与左旋多巴合用，制成复方多巴。例如美多巴(Madopar)含左旋多巴4份加苄丝肼一份；司列美(Sinemet)含左旋多巴10份加左旋α甲基多巴肼一份。目前临床上治疗帕金森氏病使用最多的是上述第(4)类药物，用该类药物治疗后大多数早期(轻症)帕金森氏病患者症状可以改善；然而经数年治疗后会出现运动波动(fluctuations)或开关现象(on-offphenomena)。严重地影响了患者的生活质量。晚期(重症)帕金森氏病患者用上述药物治疗不能获满意效果，患者长期瘫痪，基本上可说是无药可治。本专利技术的目的是提供二种新型的抗帕金森氏病药物，其化学结构和作用机制均与上述四类市场上现有的药物不同，并可用于晚期帕金森氏病的治疗。本专利技术涉及二种新药1. α-环四氢烟酰胺单核苷酸(商品名帕金舒)2. α-环四氢烟酰胺腺苷二核苷酸(商品名帕金松)它们的化学结构式分别见附附图说明图1和附图2。初步临床试验表明帕金舒和帕金松对使用多巴胺替代疗法无效的晚期(重症)帕金森病患者，或具有严重运动波动症状的帕金森氏病患者仍有一定疗效，显效率40％左右，有效率86％左右。药理学试验表明帕金舒和帕金松毒性很少，其急性毒性试验，小鼠半数致死量(LD50)按每千克体重剂量换算，超过其临床最大治疗量(1mg/kg)的20倍。狗静脉注射耐受试验中最大耐受量也超过其临床最大治疗量的20倍。帕金舒和帕金松的不良反应较轻，常见的不良反应为恶心、呕吐等。停药或减少剂量后，上述不良反应会消失。本专利技术还涉及早老性痴呆的治疗。帕金舒和帕金松均可作为早老性痴呆综合疗法所用药物之一，用于临床，经一个或二个疗程的治疗，部分患者的记忆力，语言能力和生活自理能力有较明显改善。治疗帕金森氏病和早老性痴呆，帕金松的常用剂量为每人每日10毫克至50毫克(每千克体重0.2毫克至1毫克)，可加入100至250毫升生理盐水，静脉滴注或以2毫升(含10毫克)的体积直接肌肉注射，根据病人的反应，每日一次或隔日一次，10至14天为一疗程。若治疗效果良好，以后可改用滴鼻或口服剂型。常用口服维持量为每日10至50毫克。帕金舒的剂量大约为帕金松剂量的一半。本专利技术也涉及二种药物帕金舒和帕金松的制取方法。文献早已报道NADH和NADPH在酸性溶液中很不稳定，NADH和NADPH在低于pH5的溶液中，其二氢烟酰胺环的紫外吸收光谱入max为340nm的特征很快失去，同时出现入max为280nm的另一个新的色谱峰。这个入max为280nm的一个或多个新化合物是什么，文献报道众说不一。经反复试验和深入研究，我们确定，该新化合物为α-环四氢烟酰胺腺苷二核苷酸，后者及其酶解产物α-环四氢烟酰胺单核苷酸，在帕金森氏病和早老性痴呆的治疗上有一定疗效。因此我们选用NADH或NADPH作为原材料或中间产物通过核糖羟基的异头效应(anomeric effect)制取帕金松，进而通过帕金松制取帕金舒。方法简便可行，生产工艺条件稳定，产品质量控制可靠易行。实施例1.帕金松注射剂的制取本专利技术涉及的帕金松可通过下述简便方法制取。购自SIGMA公司的分析纯α或β二氢烟酰胺腺嘌呤二核苷酸钠(Nicotinamide Adenine Dinucleotide，Reduced Form，NADH)25克溶于5,000毫升pH4.6的0.1M柠檬酸一柠檬酸钠缓冲溶液中，室温下充分搅拌，直至该溶液紫外吸收光谱的λmax由340nm改变为280nm。在无菌条件下，经0.22μm无菌滤膜(Milipore公司产品)过滤，分装入2500个安瓿(每安瓿2毫升含帕金松10毫克)，4℃冰箱避光保存。该溶液剂可供静脉点滴(加生理盐水稀释)，肌肉注射或滴鼻用。实施例2.帕金松口服用片剂和胶囊剂的制取购自SIGMA公司的二氢烟酰胺腺嘌呤二核苷酸钠25克溶于250毫升pH4.6的1M柠檬酸—柠檬酸钠缓冲溶液，充分搅拌，加适量赋型剂，混合均匀，压制成2,500片片剂(每片含帕金松10毫克)或装制成2,500粒胶囊，即得产品。实施例3.帕金松单独用于帕金森氏病的治疗患者A，男，71岁，患帕金森氏病11年，残废程度(Disabilityscore)为70％；经左旋多巴，美多巴等药物治疗，症状未能控制。用帕金松20毫克，加入200毫升生理盐水，静脉滴注，一日一次，连续十日，以后改为肌肉注射10毫克，一日一次，连续七日，症状明显缓解，残废程度降至30％，再改为口服帕金松片剂，一日10毫克，连续观察5个月，患者情况良好。实施例4.帕金松与美多巴联合用于帕金森氏病的治疗患者B，女，69岁，患帕金森氏病7年，服美多巴125mg，一日三次，症状有所缓解，但运动波动现象明显。加用帕金松20毫克，稀释于生理盐水，静脉滴注，一日一次，连续七日，以后改为肌肉注射10毫克，隔日一次。运动波动现象消失。三周后残废程度由治疗前的60％降低为20％。实施例5.帕金松用于早老性痴呆的辅助治疗患者C，女，68岁，患早老性痴呆5年。感情迟钝，记忆障碍明显，严重时连自己子女的名字也忘记。理解力也衰弱，言语杂乱无章，日常生活不能自理。帕金松20毫克用生理盐水稀释后静脉滴注一日一次，连续十日，后改为口服帕金松胶囊10毫克，一日二次。观察一月，言语较前明显通畅，记忆力有所改善，日常生活基本能自理。权利要求1.二种化学药物α-环四氢烟酰胺单核苷酸及其前体α-环四氢烟酰胺腺苷二核苷酸，用于治疗帕金森氏病(Parkinson’s dis-ease)和早老性痴呆(Alzheimer’s disease)以及其它神经元退行性变疾病，例如家族遗传性视神经萎缩及肌张力障碍(Leber’s dis-ease)等。2.权利要求1所述化合物的钠盐，钾盐以及其它药剂学上可以接受的盐类。3.西药复方制剂或中西药复方制剂，其特征在于含权利要求1或2所述化合物，每日剂量范围从0.1毫克至1,000毫克。4.权利要求1，2和3所述药物的各种剂型，其特征在于供静脉滴注，肌肉注射或皮下注射用的粉针剂或水针剂，滴鼻用的溶液剂，肛门用栓剂，舌下含服用片剂，经皮肤吸收的贴剂等非口服用制剂，以及片剂，胶囊，口服液或其它口服用制剂。5.权利要求1或2所述药物的制配方法，其特征在于用α或β还原型NADH或NADPH为原材料或中间产物，通过核糖羟基的异头效应(anomeric effect)制取权利要求1或2所述药物。6.权利要求1所述药物的商品名。α-环四氢烟酰胺单核苷酸命名本文档来自技高网...

【技术保护点】
二种化学药物：α－环四氢烟酰胺单核苷酸及其前体α－环四氢烟酰胺腺苷二核苷酸，用于治疗帕金森氏病（Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｄｉｓ－ｅａｓｅ）和早老性痴呆（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）以及其它神经元退行性变疾病，例如家族遗传性视神经萎缩及肌张力障碍（Ｌｅｂｅｒ’ｓ ｄｉｓ－ｅａｓｅ）等。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：莫黔英，王声俊，
申请(专利权)人：莫黔英，
类型：发明
国别省市：81[中国|广州]