一种酰胺乙氧基-β-D-葡萄糖苷类化合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及一种酰胺乙氧基-β-D-葡萄糖苷类化合物及其制备方法和应用，其结构通式如式I所示，其中R选自直链烃基。本发明专利技术首次合成了式I所示的酰胺乙氧基-β-D-葡萄糖苷类化合物，并证实该类化合物对2种肿瘤细胞人非小细胞肺癌细胞H460和人肝癌细胞HEP3B具有显著的抑制活性，因此可用于制备抗肿瘤的药物；同时，本发明专利技术的酰胺乙氧基-β-D-葡萄糖苷类化合物的合成路线步骤简单，得率高。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及医药化合物
，具体地说，涉及一种酰胺乙氧基-β-D-葡萄糖苷类化合物、其制备方法以及在制备抗肿瘤药物中的应用。
技术介绍
肿瘤是严重危害人类健康的疾病之一，世界卫生组织(WHO)发布的《全球癌症报告2014》显示，全球癌症发病情况为：182人/10万人，致死情况为：102人/10万人；报告预测全球癌症病例将呈现迅猛增长态势，由2012年的1400万人，逐年递增至2025年的1900万人，到2035年将达到2400万人。化学治疗是癌症治疗的三大手段之一，经多年努力，一部分癌症现已可通过药物化疗治愈。然而目前所使用的抗肿瘤药物存在严重毒副作用：1)对肿瘤细胞的选择性不强，在杀伤肿瘤细胞的同时，对正常细胞和组织也有损伤；2)肿瘤细胞对抗肿瘤药物产生耐药性。这是肿瘤药物治疗亟待解决的难题。糖脂是细胞膜的重要组成部分，参与细胞膜的识别活动，因此具备抗肿瘤的潜力。中国专利文献CN200810041908.1，公开日2009年1月21日，公开了一种2-芳基-6-芳基-葡萄糖苷类化合物及其制备方法和应用，其具有如式A所示的结构通式，其中R1为4-环己氧基苯基或二苯并二氧化噻吩-3-基；R2为苯基、环己基、联苯-4-基、5,6,7,8-四氢萘-1-基或6,7,8-四氢萘-2-基；R3为α-甲氧基、β-甲氧基或β-乙酰氨基；该类化合物可用于制备Bcl-2家族蛋白的小分子抑制剂和抗肿瘤药物。中国专利文献CN201110334935.X，公开日2011年10月28日，公开了一种如式B所示的葡萄糖苷类化合物，其中，R1为4-甲基苯磺酰基、4-异丙基苯基、4-联苯基甲基、4-(4-丙基哌嗪-1-基)苯基、4-(4-丁基哌嗪-1-基)苯基、4-(4-乙氧羰基哌嗪-1-基)苯基、4-(4-(4-甲基苄基)哌嗪-1-基)苯基、4-(4-(4-乙基苄基)哌嗪-1-基)苯基、4-(4-(3-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)苯基、4-(4-(2，4-二甲氧基苄基)哌嗪-1-基)苯基、式C或式D所示；R2为α-甲氧基或β-甲氧基；该类化合物对人乳腺癌MDA-MB-231细胞、人肺癌A549细胞和人子宫颈癌HeLa细胞的增殖均具有较佳的抑制活性，可用于制备抗肿瘤药物。然而目前关于酰胺乙氧基-β-D-葡萄糖苷类化合物还未见合成和相关活性报道。
技术实现思路
本专利技术的目的是针对现有技术中的不足，提供一种酰胺乙氧基-β-D-葡萄糖苷类化合物及其制备方法和应用。第一方面，本专利技术提供了一种酰胺乙氧基-β-D-葡萄糖苷类化合物，其结构通式如式I所示：其中，R选自直链烃基。优选地，R选自直链烷基和直链烯烃。更优选地，R选自：(CH2)8CH3、(CH2)10CH3、(CH2)12CH3、(CH2)14CH3和(CH2)18CH3。第二方面，本专利技术提供了如式I所示的酰胺乙氧基-β-D-葡萄糖苷类化合物的药学上可接受的盐类、晶型、水合物、溶剂合物或前药。第三方面，本专利技术提供了一种药物组合物，它含有如式I所示的酰胺乙氧基-β-D-葡萄糖苷类化合物，或式I所示的酰胺乙氧基-β-D-葡萄糖苷类化合物的药学上可接受的盐类、晶型、水合物、溶剂合物或前药，并含有常规药用载体。所述的盐类可以是无机酸盐或有机酸盐。所述的无机酸可以是盐酸、硫酸、磷酸、二磷酸、氢溴酸或硝酸；所述的有机酸可以是乙酸、马来酸、富马酸、酒石酸、琥珀酸、乳酸、甲烷磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸或草酸。第四方面，本专利技术提供了如式I所示所述的酰胺乙氧基-β-D-葡萄糖苷类化合物，或如式I所示的酰胺乙氧基-β-D-葡萄糖苷类化合物的药学上可接受的盐类、晶型、水合物、溶剂合物或前药在制备抗肿瘤药物中的应用。作为本专利技术的一种具体实施方式，所述的肿瘤选自人非小细胞肺癌和人肝癌，但不仅限于此。第五方面，本专利技术提供了如式I所示酰胺乙氧基-β-D-葡萄糖苷类化合物的制备方法，所述的制备方法包括以下步骤：i)将化合物2、叠氮乙醇、分子筛和二氯甲烷在氩气保护下搅拌，冷却后滴加三氟化硼乙醚，室温搅拌，TLC检测反应完全后，向反应液中加入二氯甲烷，分别使用饱和碳酸氢钠溶液及饱和氯化钠溶液洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩，经硅胶柱层析纯化得化合物3；ii)将化合物3溶于二氯甲烷和甲醇中，室温下通入氢气，取催化量钯碳迅速加入反应液，室温搅拌，TLC检测反应完全后，过滤除去钯碳，浓缩滤液，将粗产物溶于二氯甲烷，分别使用饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩，经硅胶柱层析纯化得化合物4；iii)将直链脂肪酸和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐溶于二氯甲烷，氩气保护下室温搅拌，然后加入化合物4继续搅拌反应，待TLC检测反应完全后，向反应液倒入二氯甲烷，依次使用饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩，经硅胶柱层析纯化得化合物5；iv)将化合物5溶于甲醇，加入催化量甲醇钠，反应液置于室温下搅拌反应，待TLC检测反应完全后，加入酸性树脂，调节反应液的pH至中性，过滤除去树脂，浓缩滤液，得如式I所示的酰胺乙氧基-β-D-葡萄糖苷类化合物；其中，化合物2结构式为：化合物3结构式为：化合物4结构式为：化合物5结构式为：本专利技术优点在于：1、本专利技术首次合成了式I所示的酰胺乙氧基-β-D-葡萄糖苷类化合物，并证实该类化合物对肿瘤细胞有显著的抑制活性，因此可用于制备抗肿瘤的药物。2、本专利技术的酰胺乙氧基-β-D-葡萄糖苷类化合物的合成方法步骤简单，得率高。具体实施方式下面对本专利技术提供的具体实施方式作详细说明。本专利技术目标化合物的合成路线如下：实施例1本专利技术优选目标化合物1a-e的制备(1)1-叠氮乙氧基-2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-葡萄糖苷(化合物3)的合成将化合物2(5g，12.8mmol)、叠氮乙醇(2.22g，25.6mmol)、分子筛(5g)和二氯甲烷(30ml)置于100ml茄形瓶中，在氩气保护下搅拌1小时后，冷却至0℃，缓慢滴加三氟化硼乙醚(6.47ml，51.2mmol)，室温搅拌2小时。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝2:1，Rf＝0.45)检测，反应完全。向反应液中加入二氯甲烷(200ml)，分别使用饱和碳酸氢钠溶液及饱和氯化钠溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩。经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝4:1)纯化得白色固体产物化合物3(4.36g，82％)。核磁氢谱数据为本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种抗肿瘤的酰胺乙氧基‑β‑D‑葡萄糖苷类化合物，其特征在于，其结构通式如式I所示：其中，R选自直链烃基。

【技术特征摘要】
1.一种抗肿瘤的酰胺乙氧基-β-D-葡萄糖苷类化合物，其特征在于，其结构
通式如式I所示：
其中，R选自直链烃基。
2.根据权利要求1所述的酰胺乙氧基-β-D-葡萄糖苷类化合物，其特征在
于，R选自直链烷基和直链烯烃。
3.根据权利要求2所述的酰胺乙氧基-β-D-葡萄糖苷类化合物，其特征在
于，R选自：(CH2)8CH3、(CH2)10CH3、(CH2)12CH3、(CH2)14CH3和(CH2)18CH3。
4.如权利要求1-3任一所述的酰胺乙氧基-β-D-葡萄糖苷类化合物的药学
上可接受的盐类、晶型、水合物、溶剂合物或前药。
5.一种药物组合物，其特征在于，它含有如权利要求1-3任一所述的酰胺
乙氧基-β-D-葡萄糖苷类化合物，或如权利要求4所述的药学上可接受的盐类、
晶型、水合物、溶剂合物或前药，并含有常规药用载体。
6.如权利要求1-3任一所述的酰胺乙氧基-β-D-葡萄糖苷类化合物，或如权
利要求4所述的药学上可接受的盐类、晶型、水合物、溶剂合物或前药在制备
抗肿瘤药物中的应用。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述的肿瘤选自人非小细胞
肺癌和人肝癌。
8.如式I所示的酰胺乙氧基-β-D-葡萄糖苷类化合物的制备方法，其特征在
于，所述的制备方法包括以下步骤：<...

【专利技术属性】
技术研发人员：张宏，俞世冲，叶颖，夏伟，陈伟成，孙梦瑶，戴晶晶，赵金双，
申请(专利权)人：上海市第七人民医院，
类型：发明
国别省市：上海;31