烟酰胺类衍生物甲磺酸盐A晶型及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种烟酰胺类衍生物甲磺酸盐A晶型及其制备方法和应用，其中A晶型的XRPD图谱在2θ＝5.34、10.341、14.438、15.841、17.32、18.301、18.68、19.005、19.577、20.26、21.161、21.859、22.379、23.04、23.5、24.177、24.959、25.881、26.641、27.18、28.3、28.999、29.501、31.96、32.258、33.999、36.798、37.38、41.297处具有衍射峰，其中2θ值的误差范围为±0.2。本发明专利技术提供的A晶型具有良好的高温稳定性、高湿稳定性和光照稳定性，可以在治疗晚期非小细胞肺癌、胃癌、肝癌或乳腺癌的药物中应用，并且具有较好的生物利用度，同时提供的定性定量信息，对进一步研究此类固体药物的疗效具有重要的意义。

【技术实现步骤摘要】
本申请是中国专利技术专利申请“烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐A晶型及其制备方法和应用”的分案申请，申请号：201510398190.1，申请日：2015年7月8日。
本专利技术涉及分子靶向抗肿瘤药物，具体涉及N-[4-(1-氰基环戊基)苯基]-2-(4-吡啶甲基)氨基-3-吡啶甲酰胺甲磺酸盐A晶型及其制备方法和应用。
技术介绍
烟酰胺类衍生物(aptinib)，分子式C24H23N5O，化学名称为N-[4-(1-氰基环戊基)苯基]-2-(4-吡啶甲基)氨基-3-吡啶甲酰胺，是一种分子靶向抗肿瘤药物，是一种典型的小分子血管内皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂，可用于治疗晚期非小细胞肺癌、胃癌、肝癌以及乳腺癌等。中国专利技术专利CN101676267公开了上述烟酰胺类衍生物甲磺酸盐(分子式C24H23N5O·CH4O3S)的制备方法及应用。根据CN101676267中所述方法获得的烟酰胺类衍生物甲磺酸盐(以下简称“烟酰胺类衍生物甲磺酸盐针状固体”以示区分)为无水物，其为针状固体，并且其具有吸湿性。如本领域技术人员所知，特别吸湿的固体在药物加工条件下难于制成制剂，而针状固体因易携带大量静电，从而显得非常粘稠、流动性差。因此，需要具有优越的物理化学特性的烟酰胺类衍生物甲磺酸盐的晶型，其可有利地在药物加工和药物组合物中使用。众所周知，同一药物的不同晶型，其稳定性以及生物利用度等方面可能会存在明显差异，从而影响药物的疗效。因此，研发更利于药物加工和药物组合物中使用的烟酰胺类衍生物的新晶型，并为固体药物的疗效研究提供更多的定性定量信息具有非常重要的意义。
技术实现思路
本专利技术所要解决的问题是现有烟酰胺类衍生物甲磺酸盐的形状和吸湿性不利于药物加工和在药物组合物中使用，研发烟酰胺类衍生物的新晶型，为固体药物的疗效研究提供更多的定性定量信息的问题。为了解决上述技术问题，本专利技术所采用的技术方案是提供一种烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐A晶型，其XRPD图谱在2θ＝5.34、10.341、14.438、15.841、17.32、18.301、18.68、19.005、19.577、20.26、21.161、21.859、22.379、23.04、23.5、24.177、24.959、25.881、26.641、27.18、28.3、28.999、29.501、31.96、32.258、33.999、36.798、37.38、41.297处具有衍射峰，其中2θ值的误差范围为±0.2。在本专利技术所述烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐A晶型中，其XRPD图谱如附图1所示。在本专利技术所述烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐A晶型中，含水量为2.5～4.5％，优选地，本专利技术所述烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐A晶型为一水合化合物。本专利技术还提供了一种制备本专利技术所述烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐A晶型的方法，包括以下步骤：将烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐投入到有机溶剂中，所述烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐与所述有机溶剂的配比为1:150-250g/ml，优选地所述配比为1:200g/ml，在室温-35℃下摇床震荡，然后过滤、真空干燥，得白色粉末即为烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐A晶型，优选地，所述烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐A晶型为一水合化合物。在上述方法中，所述有机溶剂为醇类、醚类、酯类、酮类、脂肪烃类、芳香烃类有机溶剂的任一种，或者上述任意两种或者两种以上以任意比例的混合。在上述方法中，所述醇类有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、异丁醇、正丁醇或上述任意两种或者两种以上以任意比例的混合；所述醚类有机溶剂为异丙醚或甲基叔丁基醚；所述酯类有机溶剂为乙酸乙酯或乙酸丁酯；所述酮类有机溶剂为丁酮或4-甲基-2-戊酮；所述脂肪烃类有机溶剂为正庚烷；所述芳香烃类有机溶剂为甲苯。本专利技术还提供了一种制备上述烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐A晶型的方法，包括以下步骤：将烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐溶解于甲醇中，所述烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐与所述甲醇的配比为1:25-35g/ml，优选地所述配比为1:30g/ml，然后滴加异丙醚、甲基叔丁基醚或乙腈，当发现有固体析出时停止滴加异丙醚、甲基叔丁基醚或乙腈，将上述反应液静止至得到类白色固体，将类白色固体过滤，真空干燥得到白色粉末即为烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐A晶型，优选地，所述烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐A晶型为一水合化合物。本专利技术还提供了一种制备上述烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐A晶型的方法，包括以下步骤：将烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐溶解于二甲基甲酰胺中，所述烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐与所述二甲基甲酰胺的配比为1：35-50g/ml，优选地所述配比为1:40g/ml，然后滴加异丙醚、甲基叔丁基醚或乙腈，当发现有固体析出时停止滴加异丙醚、甲基叔丁基醚或乙腈，将上述反应液静止至得到类白色固体，将类白色固体过滤，真空干燥得到白色粉末即为烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐A晶型，优选地，所述烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐A晶型为一水合化合物。本领域普通技术人员可以根据其知识和经验，对本专利技术方法所用试剂的用量进行调整，包括按比例放大或缩小原料用量和调整溶剂用量，这些调整的方案也包含在本专利技术的方法中。本专利技术还提供了上述烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐A晶型，更具体地，一水合烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐A晶型，在治疗晚期非小细胞肺癌、胃癌、肝癌或乳腺癌的药物中的应用。本专利技术，提供的烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐A晶型，更具体地，一水合烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐A晶型，具有良好的高温稳定性、高湿稳定性和光照稳定性，有利于药物加工和药物组合物中使用，可以在治疗晚期非小细胞肺癌、胃癌、肝癌或乳腺癌的药物中应用，并且具有较好的生物利用度，同时提供的定性定量信息，对进一步研究此类固体药物的疗效具有重要的意义。附图说明图1为本专利技术提供的烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐A晶型的XRPD图谱；图2为对比物烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐针状固体的DSC-TGA图谱；图3为对比物烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐针状固体在湿度条件下24小时的TGA图谱；图4为对比物烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐针状固体在湿度条件下48小时的TGA图谱；图5为对比物烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐针状固体在湿度条件下72小时的TGA图谱；图6为本专利技术提供的烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐A晶型的TGA图谱；图7为本专利技术提供的烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐A晶型高温稳定性测试的XRPD图谱；图8为本专利技术提供的烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐A晶型高湿稳定性测试的XRPD图谱；图9为本专利技术提供的烟本文档来自技高网...

【技术保护点】
N‑[4‑(1‑氰基环戊基)苯基]‑2‑(4‑吡啶甲基)氨基‑3‑吡啶甲酰胺甲磺酸盐A晶型，其特征在于，其XRPD图谱在2θ＝5.34、10.341、14.438、15.841、17.32、18.301、18.68、19.005、19.577、20.26、21.161、21.859、22.379、23.04、23.5、24.177、24.959、25.881、26.641、27.18、28.3、28.999、29.501、31.96、32.258、33.999、36.798、37.38、41.297处具有衍射峰，其中2θ值的误差范围为±0.2。

【技术特征摘要】
2014.07.08 CN 20141032341291.N-[4-(1-氰基环戊基)苯基]-2-(4-吡啶甲基)氨基-3-吡啶甲酰胺甲磺酸盐A晶型，
其特征在于，其XRPD图谱在2θ＝5.34、10.341、14.438、15.841、17.32、18.301、18.68、
19.005、19.577、20.26、21.161、21.859、22.379、23.04、23.5、24.177、24.959、25.881、
26.641、27.18、28.3、28.999、29.501、31.96、32.258、33.999、36.798、37.38、41.297处具有
衍射峰，其中2θ值的误差范围为±0.2。
2.如权利要求1所述的N-[4-(1-氰基环戊基)苯基]-2-(4-吡啶甲基)氨基-3-吡啶甲酰
胺甲磺酸盐A晶型，其特征在于，其XRPD图谱如附图1所示。
3.如权利要求1或2所述的N-[4-(1-氰基环戊基)苯基]-2-(4-吡啶甲基)氨基-3-吡啶
甲酰胺甲磺酸盐A晶型，其特征在于，所述的N-[4-(1-氰基环戊基)苯基]-2-(4-吡啶甲基)
氨基-3-吡啶甲酰胺的甲磺酸盐A晶型的含水量为2.5～4.5％。
4.如权利要求1或2所述的N-[4-(1-氰基环戊基)苯基]-2-(4-吡啶甲基)氨基-3-吡啶
甲酰胺甲磺酸盐A晶型，其特征在于，所述的N-[4-(1-氰基环戊基)苯基]-2-(4-吡啶甲基)
氨基-3-吡啶甲酰胺甲磺酸盐A晶型为一水合甲磺酸盐。
5.制备如权利要求1-4任一所述的N-[4-(1-氰基环戊基)苯基]-2-(4-吡啶甲基)氨基-
3-吡啶甲酰胺甲磺酸盐A晶型的方法，其特征在于，包括以下步骤：将N-[4-(1-氰基环戊基)
苯基]-2-(4-吡啶甲基)氨基-3-吡啶甲酰胺的甲磺酸盐投入到有机溶剂中，所述N-[4-(1-
氰基环戊基)苯基]-2-(4-吡啶甲基)氨基-3-吡啶甲酰胺的甲磺酸盐与所述有机溶剂的配
比为1:150-250g/ml，在室温下摇床震荡，然后过滤、真空干燥，得白色粉末即为烟酰胺类衍
生物的甲磺酸盐A晶型；
所述有机溶剂为醇类、醚类、酯类、酮类、脂肪烃类、芳香烃类有机溶剂的任一种，或者
上述任意两种或两种以上以任意比例的混合；
所述醇类有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、异丁醇、正丁醇或；
所述醚类有机溶剂为异丙醚或甲基叔丁基醚；
所述酯类有机溶剂为乙酸...

【专利技术属性】
技术研发人员：于迎渌，陈金瑶，弋东旭，
申请(专利权)人：上海宣创生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31