本发明专利技术公开了一种来那度胺与烟酰胺共晶的制备方法，所述来那度胺与烟酰胺共晶是以来那度胺作为药物活性成分，以烟酰胺为共晶形成物，采用浆式结晶法，将来那度胺和烟酰胺按照一定的比例混合于有机溶剂中搅拌反应而得。本发明专利技术采用浆式结晶法制备出来那度胺与烟酰胺共晶，相较于以往的研磨法而言，制备出的来那度胺与烟酰胺共晶具有更好的稳定性、更大的溶解度及溶出速率，更有望提高来那度胺药物的生物利用度和药效，满足其药用要求。
【技术实现步骤摘要】
【专利摘要】本专利技术公开了，所述来那度胺与烟酰胺共晶是以来那度胺作为药物活性成分，以烟酰胺为共晶形成物，采用浆式结晶法，将来那度胺和烟酰胺按照一定的比例混合于有机溶剂中搅拌反应而得。本专利技术采用浆式结晶法制备出来那度胺与烟酰胺共晶，相较于以往的研磨法而言，制备出的来那度胺与烟酰胺共晶具有更好的稳定性、更大的溶解度及溶出速率，更有望提高来那度胺药物的生物利用度和药效，满足其药用要求。【专利说明】_种来那度胺与烟酰胺共晶的制备方法
本专利技术涉及，属于有机药物共晶技术领 域。
技术介绍
医药行业在国民经济中占据重要地位，据报道，每年都有很多药物通过临床试验 并且上市。来那度胺（lenalidomide)是用于治疗致死性血液疾病以及癌症的第二代新型免 疫调节剂，商品名Revlimid，化学名为3(_4_氛基_1，3_二氛-1-氧代-2H-异Π 引噪-2-基）哌 啶-2，6-二酮，其pKa为2.77，化学结构式如下所示：但是，来那度胺的药用晶型在水中溶解度仅为0.23mg/mL(25 ±0.5°C)，溶解性差， 生物利用度较低，影响其药效的发挥，大大限制了其临床应用，因此，需要采取一定的措施 来提高来那度胺的溶解性和生物利用度。 研究表明，药物共晶能够利用氢键或者其他非共价键作用通过分子间的识别作用 生成超分子化合物，从而有效改善药物本身的结晶性能、理化性质及药效，是一种在应用价 值方面非常有潜力的固体形态，常被用于活性药物分子理化性质的修饰，可作为活性药物 分子的新品种和新剂型。目前，药物共晶已成为改善药物溶解性、生物利用度等性质的有效 手段。对于特定的药物，可能生成数以百计的药物共晶，因此，寻找合适的药物共晶及其制 备方法就显得尤为关键。 烟酰胺（即维生素 B3，NCT，其pKa为4.24)是许多脱氢酶的辅酶，溶解性较好，易被 胃肠道吸收，吸收后可分布至全身组织，用于补充营养、治疗冠心病、病毒性心肌炎、舌炎、 皮炎等，其化学结构式如下所示： ;因此有学者以来那度胺为药物活性成分，以烟酰胺为共晶 b 形成物制备来那度胺与烟酰胺共晶，以提高来那度胺的溶解性、生物利用度(来那度胺-烟 酰胺共晶的制备与表征，庞丽丽、陈美玲、陆杰，应用化工，第44卷第2期）。 但是目前都是采用研磨法制备来那度胺-烟酰胺共晶，制备出的来那度胺-烟酰胺 共晶虽然可以在一定程度上提高来那度胺的溶解性、生物利用度，但是提升效果不够高，无 法很好的满足来那度胺的药用要求。 因此，需要开发出一种新的来那度胺与烟酰胺共晶的制备方法，制备出高溶解性、 生物利用度的来那度胺与烟酰胺共晶，以进一步提高来那度胺的溶解性、生物利用度，满足 其药用要求。
技术实现思路
针对现有技术存在的上述问题，本专利技术的目的是提供一种来那度胺与烟酰胺共晶 的制备方法，以进一步提高来那度胺的溶解性、生物利用度，满足其药用要求。 为实现上述专利技术目的，本专利技术采用的技术方案如下： -种来那度胺与烟酰胺共晶的制备方法，是以来那度胺作为药物活性成分，以烟 酰胺为共晶形成物，采用浆式结晶法，将来那度胺和烟酰胺按照一定的比例混合于有机溶 剂中搅拌反应而得。 作为优选方案，所述来那度胺与烟酰胺共晶的制备方法，包括如下步骤： a)按照一定的比例分别称取来那度胺和烟酰胺，加入适量有机溶剂，搅拌使形成 悬浮液； b)在15~35°C下保温搅拌反应； c)过滤，将所得固体干燥(20~30°C干燥)即得所述来那度胺与烟酰胺共晶。 作为进一步优选方案，来那度胺和烟酰胺的摩尔比为1:1。 作为进一步优选方案，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃中的任意一 种，更进一步优选甲醇。 作为进一步优选方案，悬浮液中，来那度胺的浓度为〇. 〇〇5~1. Og/mL，更进一步优 选为 0.01 ~0.05g/mL。 作为进一步优选方案，在15~35°C下混合搅拌反应2~3h。 采用上述技术方案，制得的来那度胺与烟酰胺共晶，由一个来那度胺分子与一个 烟酰胺分子组成共晶基本结构单元，来那度胺上的C = 0、N-H和烟酰胺中的0-H、C = 0形成分 子间氢键，即C = 0· · ·Η-0和N-H· · ·0 = (：;其晶体学参数为:三斜晶系，P-1空间群，晶 胞参数为：a=8::.6012(7)A，b=8.9163(7)A，c=13:.3987(8)A, α=86,329(6)Α，β=79,'763(6)Α， γ=66,109(7)Α，晶胞体积 V=()2 5 ·34( Π )Α3, Ζ = 2，分子式:Cl 9Η19Ν504。 进一步说，所述来那度胺与烟酰胺共晶，在X-射线粉末衍射下，在衍射角度2Θ为 12.2° ±0.1°，22.1° ±0.1°处有特征峰。与现有技术相比，本专利技术具有如下显著性有益效果： 本专利技术采用浆式结晶法制备出来那度胺与烟酰胺共晶，相较于以往的研磨法而 言，制备出的来那度胺与烟酰胺共晶具有更好的稳定性、更大的溶解度及溶出速率，更有望 提高来那度胺药物的生物利用度和药效，满足其药用要求。【附图说明】 图1是本专利技术实施例中所获得的来那度胺与烟酰胺共晶结构示意图；图2是本专利技术实施例中来那度胺、烟酰胺和共晶的PXRD谱图； 图3是本专利技术实施例中来那度胺、烟酰胺和共晶的DSC谱图； 图4是本专利技术实施例中来那度胺、烟酰胺和共晶的红外光谱图； 图5是本专利技术来那度胺、实施例和对比例所得的来那度胺与烟酰胺共晶的DVS图 谱； 图6是本专利技术来那度胺、实施例和对比例所得的来那度胺与烟酰胺共晶的表观溶 解度-时间曲线谱图； 图7是本专利技术来那度胺、实施例和对比例所得的来那度胺与烟酰胺共晶的累积溶 出浓度-时间曲线谱图。【具体实施方式】下面结合具体实施例及对比例进一步阐述本专利技术。应理解，这些实施例仅用于说 明本专利技术而不用于限制本专利技术的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按 照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。 1)本专利技术所获得的共晶结构示意图的测定条件如下： 在Μο-Κα射线（2=0.7i〇73A)条件下，在APEX II CCD型X射线单晶衍射仪中测定。 2)本专利技术所获得的PXRD谱图的测定条件如下： 在X射线源为CuKa/40KV/40mA，连续扫描模式，其2Θ扫描范围为3~40°，扫描速度 为2° · mirT1，扫描的步长为0.02°的D8Advance型X射线粉末衍射仪中测定。 3)本专利技术所获得的DSC谱图的测定条件如下： 控制氮气保护气的流速为50mL · min-S样品质量为5~10mg，扫描温度为25~300 °C，加热速率为10°C · mirT1，在DSC882e型差示扫描量热仪中测定。 4)本专利技术所获得的红外光谱(FT-IR)图的测定条件如下： 将1:100左右的样品和KBr混合置于研钵中研磨，然后放入模具压片，控制扫描的 分辨率为4CHT1，扫描范围为500~4000(^1，扫描次数为20，在FTLA2000型傅里叶变换红外 光谱仪中测定。 5)本专利技术所获得的DVS谱图的测定条件如下： 干燥载气为氮气，测量温度25°C，湿度变化范围0~95%，样品质量为1~30mg，最 大测量时间5h，在DVS Advantage型动态水分吸附分析仪中测定。 实施例1 分别称取本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种来那度胺与烟酰胺共晶的制备方法，其特征在于：是以来那度胺作为药物活性成分，以烟酰胺为共晶形成物，采用浆式结晶法，将来那度胺和烟酰胺按照一定的比例混合于有机溶剂中搅拌反应而得。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：翟晶焕，陈真真，陆杰，
申请(专利权)人：上海工程技术大学，
类型：发明
国别省市：上海;31
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