新型哌啶氨甲酰类化合物、制备方法及其用途技术

本发明专利技术提供通式I化合物、其异构体、可药用盐或溶剂化物，其制备方法以及制备预防和/或治疗耐药性肿瘤或耐药性细菌引起的疾病或病症以及用于制备预防和/或治疗肿瘤、神经退行性疾病、异源移植的排斥反应、与感染有关的疾病或症状的药物中的用途；优选地，所述肿瘤、神经退行性疾病、异源移植的排斥反应、与感染有关的疾病或症状为热休克蛋白70(Hsp70)引起的疾病或症状。本发明专利技术本发明专利技术的化合物用以克服肿瘤耐药的难题、提高肿瘤治疗效果，为临床肿瘤治疗提供了新的医学策略。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】新型哌啶氨甲酰类化合物、制备方法及其用途
本专利技术属于医药领域，具体涉及新型哌啶氨甲酰类化合物、制备方法及其用途。
技术介绍
热休克蛋白70(Heatshockprotein70，Hsp70)广泛存在于细胞核、细胞质、内质网、线粒体和叶绿体细胞中，参与细胞内蛋白质从头合成、定位、蛋白质成熟以及错误折叠蛋白质的降解过程，因而影响细胞的生长和代谢功能。在细胞中，Hsp70与核糖体上新生多肽结合能够防止新生多肽错误折叠；Hsp70在哺乳动物细胞的胞饮作用过程中对网格蛋白的重塑是必需的；与非天然构象的蛋白质结合能够促进蛋白质的正确折叠和装配，并能维持蛋白质前体的伸展构象和防止其聚集变性和降解，使之易于向细胞器中运输。研究表明，Hsp70与许多疾病有关，如癌症、神经退行性疾病、异源移植的排斥、感染等。在肿瘤细胞中，Hsp70主要通过影响以下几个途径影响细胞凋亡：(1)线粒体途径。在线粒体前期，Hsp70通过阻断Bax的迁移，降低线粒体外膜的通透性，从而抑制线粒体释放cytc与AIF；在线粒体后期，Hsp70直接与Apaf1结合，阻断procaspase-9的聚集，使凋亡小体不能形成，下游的caspase-3不能被激活；(2)死亡受体途径。Hsp70通过抑制JNK的激活、与Akt和PKC结合，引发激酶的去磷酸化，使蛋白稳定、细胞存活；同样，Hsp70还可与DR4与DR5结合，抑制TRAIL诱导的DISC聚集与活性；(3)DNA降解途径。Hsp70、Hsp40、ICAD复合物能抑制DNaseCAD的活性与折叠效应，使凋亡晚期的染色体DNA不能被降解，从而达到抗凋亡的作用。Hsp70用于肿瘤治疗的研究已成为近年来的热点，但至今未发现高活性的抑制剂，其作用机制也未明确。在肿瘤细胞中Hsp70及其相关蛋白表达异常增高，实验证明，加药刺激后肿瘤细胞通过Hsp70蛋白发挥潜在的防御机制，产生抗药性，造成药物活性下降。Hsp70抑制剂有望逆转肿瘤细胞株对抗肿瘤药物的耐药性。
技术实现思路
本专利技术的专利技术人设计合成了一类结构新颖的Hsp70抑制剂，其可用于预防或治疗与Hsp70相关的疾病或症状，并且有效逆转细菌或肿瘤细胞耐药性，本专利技术正是基于以上发现而完成。本专利技术第一方面涉及通式I化合物、其异构体、可药用盐或溶剂化物，其中：A代表CH2,S,O,其中“---”端与R2相连；R1代表芳基、芳香杂环基、芳基烷基、芳香杂环基烷基，其中所述的芳基、芳香杂环基、芳基烷基、芳香杂环基烷基未被取代或被1个或2个独立地选自下列的取代基取代：卤素、硝基、羟基、氨基、氰基、烷基、环烷基、烷氧基、烷硫基、烷氨基、环烷氧基、环烷硫基、环烷氨基、烷烯基、烷炔基；R2代表氢、烷基、环烷基、取代环烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷基酰基、取代烷基酰基、脂杂环基、取代脂杂环基、脂杂环基烷基、芳基、取代芳基、芳基烷基、取代芳基烷基、芳基磺酰基、取代芳基磺酰基、芳基酰基、取代芳基酰基、芳香杂环基、取代芳香杂环基、芳香杂环基烷基、芳香杂环基磺酰基、芳香杂环基酰基；其中所述的取代基包括C1-C6烷基、卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、烷氧基、单(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、芳香杂环基烷基；R3代表氢、C1-C3烷基、C3-C6环烷基。根据本专利技术第一方面任一项的通式I化合物、其异构体、可药用盐或溶剂化物，其中：R1代表芳香杂环基或取代芳香杂环基，所述取代基选自：卤素、硝基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基。根据本专利技术第一方面任一项的通式I化合物、其异构体、可药用盐或溶剂化物，其中：R1代表嘧啶基、噻唑基，所述的嘧啶基、噻唑基未被取代或被1个或2个独立地选自下列的取代基取代：甲基、卤素、硝基、氨基、氰基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙硫基。根据本专利技术第一方面任一项的通式I化合物、其异构体、可药用盐或溶剂化物，其中：R2代表氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧羰基、C1-C6烷基酰基、取代C1-C6烷基酰基、五元或六元脂杂环基、取代的五元或六元脂杂环基、芳基、取代芳基、芳基C1-C6烷基、取代芳基C1-C6烷基、芳基磺酰基、取代芳基磺酰基、芳香杂环基、取代芳香杂环基、芳香杂环基磺酰基、芳香杂环基酰基；所述取代基选自：C1-C6烷基、卤素、硝基、氰基、氨基、C1-C6烷氧基、芳香杂环基C1-C3烷基。根据本专利技术第一方面任一项的通式I化合物、其异构体、可药用盐或溶剂化物，其中：R3代表氢、甲基。根据本专利技术第一方面任一项的通式I化合物、其异构体、可药用盐或溶剂化物，其中：A代表CH2,O，S，其中“---”端与R2相连；R1代表嘧啶基，其中所述的嘧啶基未被取代或被1个或2个独立地选自下列的取代基取代：甲基、卤素、硝基、氨基、氰基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙硫基；R2代表氢、叔丁基、叔丁氧基羰基、噻唑-2-磺酰基、咪唑-1-甲酰基、苯基、1-萘基、2-萘基、4-氟苯基、咪唑-1-基、三氮唑-1-基、2-氯-苯并咪唑-1-基、2,3-二氯苯磺酰基、2,4-二氯苯磺酰基、3-氯苄基、4-氯苄基、4-氟苄基、乙酰基、三氟乙酰基、1,2,4-三氮唑-1-甲基吡咯烷-1-基；R3代表氢、甲基。在本专利技术的实施方案中，所述通式I的化合物、其异构体、可药用盐或溶剂化物，选自下面的化合物：(1)N-甲基-N-[1-(4-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁基酯(2)N-甲基-N-[1-(2-氯嘧啶-4-基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁基酯；(3)N-甲基N-[1-(6-氯嘧啶-4-基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯；(4)N-甲基-N-[1-(4-甲氧基嘧啶-2-基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯；(5)N-甲基-N-[1-(2-甲氧基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁基酯；(6)N-甲基-N-[1-(2-甲硫基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁基酯；(7)N-甲基-N-[1-(6-甲氧基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯；(8)N-甲基-N-[1-(2-甲硫基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]氨基甲酸(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基)酯；(9)(S)-N-甲基-N-[1-(4-甲硫基嘧啶-2-基)哌啶-4-基]氨基甲酸(1-叔丁氧基羰基吡咯烷-3-基)酯；(10)(S)-N-甲基-N-[1-(2-甲硫基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]氨基甲酸(吡咯烷-3-基)酯盐酸盐；(11)N-甲基-N-[1-(2-甲硫基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]氨基甲酸[1-(2,4-二氯苯磺酰基)哌啶-4-基]酯；(12)(S)-N-甲基-N-[1-(2-甲硫基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]氨基甲酸[1-(咪唑-1-羰基)吡咯烷-3-基]酯；(13)(S)-N-甲基-N-[1-(2-甲硫基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]氨基甲酸[1-(2-噻吩基磺酰基)吡咯烷-3-基]酯；(14)N-甲基-N-[1-(2-甲氧基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]氨基甲酸对氟苯硫酯；(15)N-甲基-N-[1-(2-甲硫基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]氨基甲酸对氟苯硫酯；(16)N-甲基-N-[1-(4-甲氧基嘧啶-2-基)哌啶-4本文档来自技高网...

【技术保护点】
PCT国内申请，权利要求书已公开。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.12.20 CN 201310704743.21.化合物或其可药用盐，其中所述化合物为：(4)N-甲基-N-[1-(4-甲氧基嘧啶-2-基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯；(5)N-甲基-N-[1-(2-甲氧基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁基酯；(8)N-甲基-N-[1-(2-甲硫基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]氨基甲酸(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基)酯；(9)(S)-N-甲基-N-[1-(4-甲硫基嘧啶-2-基)哌啶-4-基]氨基甲酸(1-叔丁氧基羰基吡咯烷-3-基)酯；(10)(S)-N-甲基-N-[1-(2-甲硫基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]氨基甲酸(吡咯烷-3-基)酯盐酸盐；(11)N-甲基-N-[1-(2-甲硫基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]氨基甲酸[1-(2,4-二氯-苯磺酰基)哌啶-4-基]酯；(12)(S)-N-甲基-N-[1-(2-甲氧基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]氨基甲酸[1-(咪唑-1-羰基)吡咯烷-3-基]酯；(13)(S)-N-甲基-N-[1-(2-甲硫基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]氨基甲酸[1-(2-噻吩基磺酰基)吡咯烷-3-基]酯；(14)N-甲基-N-[1-(2-甲氧基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]氨基甲酸对氟苯硫酯；(15)N-甲基-N-[1-(2-甲硫基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]氨基甲酸对氟苯硫酯；(16)N-甲基-N-[1-(4-甲氧基嘧啶-2-基)哌啶-4-基]氨基甲酸(1-乙酰基哌啶-4-基)酯；(17)(S)-N-甲基-N-[1-(4-甲氧基嘧啶-2-基)哌啶-4-基]氨基甲酸[1-(2-噻吩磺酰基)吡咯烷-3-基]酯；(18)N-甲基-N-[1-(2-甲氧基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]氨基甲酸[1-(3-氯苄基)哌啶-3-基]酯；(19)N-甲基-N-[1-(4-甲氧基嘧啶-2-基)哌啶-4-基]氨基甲酸[1-(3-氯苄基)哌啶-4-基]酯；(20)N-甲基-N-[1-(2-甲氧基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]氨基甲酸[1-(2，3-二氯苯磺酰基)哌啶-3-基]酯；(21)N-甲基-N-[1-(2-甲氧基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]氨基甲酸[1-(2，4-二氯苯磺酰基)哌啶-4-基]酯；(22)N-甲基-N-[1-(2-甲氧基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]氨基甲酸[1-(4-氟苄基)哌啶-3-基]酯；(23)(S)-N-甲基-N-[1-(2-甲硫基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]氨基甲酸[1-(2,3-二氯苯磺酰基)吡咯烷-3-基]酯；(24)(S)-N-甲基-N-[1-(2-甲硫基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]氨基甲酸[1-(2,4-二氯苯磺酰基)吡咯烷-3-基]酯；(25)N-甲基-N-[1-(6-甲氧基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]氨基甲酸(1-乙酰哌啶-3-基)酯；(26)N-甲基-N-[1-(6-甲氧基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]氨基甲酸[1-(2,2,2-三氟乙酰基)哌啶-3-基]酯；(27)N-甲基-N-[1-(6-甲氧基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]氨基甲酸[1-(咪唑-1-羰基)哌啶-3-基]酯；(28)N-甲基-N-[1-(2-甲氧基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]氨基甲酸[1-(2-噻吩磺酰基)哌啶-3-基]酯；(29)N-甲基-N-[1-(4-甲氧基嘧啶-2-基)哌啶-4-基]氨基甲酸[1-(1-噻吩磺酰基)哌啶-4-基]酯；(30)N-甲基-N-[1-(4-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基]-[2-(咪唑-1-基)]乙酰胺；(31)N-甲基-N-[1-(4-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基]-2-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)乙酰胺；(32)N-甲基-N-[1-(2-氯嘧啶-4-基)哌啶-4-基]-2-(2-氯苯并咪唑-1-基)乙酰胺；(33)N-甲基-N-[1-(6-甲氧基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]-[2-(咪唑-1-基)]乙酰胺；(34)N-甲基-N-[1-(6-甲氧基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]-2-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)乙酰胺；(35)N-甲基-N-[1-(6-甲氧基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]-2-(2-氯苯并咪唑-1-基)乙酰胺；(36)N-甲基-N-[1-(2-甲硫基嘧啶-4-基)哌啶-4-...

【专利技术属性】
技术研发人员：钟武，李松，曾燕群，肖军海，周辛波，郑志兵，李行舟，王晓奎，
申请(专利权)人：中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所，
类型：发明
国别省市：北京;11