本发明专利技术公开了一种（S）‑叔丁基二甲基硅氧基‑戊二酸单苄酯单酰胺的制备方法，属于医药领域。该方法以化合物（S)‑4‑氰基‑3‑羟基丁酸酯为原料，与诺维信脂肪酶435催化，苄醇酯交换得（S)‑4‑氰基‑3‑羟基丁酸苄酯，再与TBSCl结合，得TBS保护（S)‑4‑氰基‑3‑叔丁基二甲基硅氧丁酸单苄酯，再氧化得S)‑3‑叔丁基二甲基硅氧基戊二酸单苄酯单酰胺。利用NOVO‑435进行酯交换得到苄酯比原工艺收率高，三废少，避开了四氯化钛的污染。用双氧水和碱或催化氧化酰胺，三废少，避开用二氧化锰高污染的氧化方法，避开了用威尔金森贵金属催化氧化的高成本方法。使工艺成本更低，更易工业化。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术是化学合成领域，具体是一种降血脂药HMG抑制剂伐他汀中间体（S)-叔了 基二甲基娃氧基-戊二酸单酷胺单甲醋的制备方法。
技术介绍
罗素伐他汀（也称瑞舒伐他汀，英文名；rosuvastatin)。罗素伐他汀巧为日本盐 野义（大阪化ionogi公司）研制开发，1999年2月在美国完成了该药的I期、II期、III期临 床验证。从其已有的临床验证结果和与同类产品的比较两方面来看，大剂量罗素伐他汀巧 (80毫克）可降低LDL达65%，高于阿伐他汀和辛伐他汀，罗素伐他汀巧不愧被称为"超级 他汀"，其降脂效果非常好，是迄今为止已上市的最强效的降脂药物。未来几年罗素伐他汀 巧极有可能改变目前他汀类药物的市场竞争格局。该产品分别于2002年7月和2003年8 月通过欧洲药品委员会和美国抑A的审批，相继在欧洲和美国上市。[000引 （S)-叔了基二甲基娃氧基-戊二酸单酷胺单节醋在W02013080219中很容易 合（时-叔了基二甲基娃氧基-戊二酸单甲醋进一步很容易参照EP0521471、EP0304063、W003087112等专利合成他汀的侧链重要中间体。 目前报道的合成化合物I;【主权项】1. 一种（S)-3-叔丁基二甲基硅氧基戊二酸单苄酯单酰胺的制备方法，其特征在于包 括以下步骤： 1) (S)-4-氰-3-羟基保护丁酸酯（IV)在溶剂、催化剂存在下与苄醇交换成苄酯 (III); (S)-4-氰-3-羟基保护丁酸酯（IV)的结构式为：其中P为H或TBS，R为013或C 2H5; 化合物III的结构式为：其中P为H或TBS ; 2) 当化合物III的取代基P为H时，化合物III与叔丁基二甲基氯化硅在溶剂、咪唑作 用存在下反应生成化合物II ;当P为TBS时，直接进行步骤3); 化合物II的结构式为：3) 以化合物II为原料，在催化下氧化生成（S)-叔丁基二甲基硅氧基-戊二酸单苄酯 单酰胺（I); (S)-叔丁基二甲基硅氧基-戊二酸单苄酯单酰胺（I)的结构式为：2. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述步骤1)中的溶剂为甲苯或环己烷，催 化剂为诺维信435,化合物IV与催化剂的质量比为1:0. 1~1 :0. 5,化合物IV与苄醇的摩 尔比为1:0. 9~I :2. 5,化合物IV与溶剂的质量比为1:3~1:15,反应温度为50~80°C， 反应时间为8~30小时。3. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的步骤2)中叔丁基二甲基氯化硅：化 合物III :咪唑的摩尔比为I. 0:1 :1. O~I. 8:1 :2. 2,溶剂为二氯甲烷或DMF，溶剂与化合物 ΠΙ的质量比为5:1~20:1，反应温度为15~30°C，反应时间为6~24小时。4. 一种（S)-叔丁基二甲基硅氧基-戊二酸单酯单酰胺的制备方法，其特征在于：以化 合物V为原料，在催化下氧化生成， 化合物V的结构式如下：(S)-叔丁基二甲基硅氧基-戊二酸单酯单酰胺的结构式如下：其中札为CH3、C2H5、H、苄基。5. 根据权利要求1或4所述的方法，其特征在于所述的催化下氧化反应的催化剂为 碱，氧化剂为双氧水；或催化剂为二价铜，氧化剂为肟。6. 根据权利要求5所述的方法，其特征在于所述碱为Amberlyst A-26 (OH)，二价铜 为氯化铜和4A分子筛组成的混合物、氧化铜、醋酸铜、氢氧化铜或硫酸铜，氧化剂肟为乙醛 肟。7. 根据权利要求6所述的方法，其特征在于当用双氧水为氧化剂时溶剂为甲醇、乙醇、 水或丙酮，化合物Π 或化合物V :溶剂质量比为1:3~1:20,化合物II或化合物V :双氧水： 碱的摩尔比为1:3 :1. 5~1:10:3,反应温度为10~60°C，反应时间1~36小时。8. 根据权利要求6所述的方法，其特征在于当用乙醛肟为氧化剂时溶剂为甲醇、乙醇、 丙酮、正己烷、二氯甲烷或甲苯，化合物II或化合物V :溶剂质量比为1:2~1:20，化合物II 或化合物V :乙醛肟摩尔比为1:1. 5~1:4,化合物II或化合物V :催化剂质量比为1:0. 1~ 1:0. 5,氯化铜与4A分子筛摩尔比为1:0. 5~1:2,反应温度25~68°C。反应时间为5~ 16小时。9. 根据权利要求8所述的方法，其特征在于所述催化剂制备需在100~150°C活化1~ 5小时。【专利摘要】本专利技术公开了一种（S）-叔丁基二甲基硅氧基-戊二酸单苄酯单酰胺的制备方法，属于医药领域。该方法以化合物（S)-4-氰基-3-羟基丁酸酯为原料，与诺维信脂肪酶435催化，苄醇酯交换得（S)-4-氰基-3-羟基丁酸苄酯，再与TBSCl结合，得TBS保护（S)-4-氰基-3-叔丁基二甲基硅氧丁酸单苄酯，再氧化得S)-3-叔丁基二甲基硅氧基戊二酸单苄酯单酰胺。利用NOVO-435进行酯交换得到苄酯比原工艺收率高，三废少，避开了四氯化钛的污染。用双氧水和碱或催化氧化酰胺，三废少，避开用二氧化锰高污染的氧化方法，避开了用威尔金森贵金属催化氧化的高成本方法。使工艺成本更低，更易工业化。【IPC分类】C07F7-18【公开号】CN104829644【申请号】CN201510223396【专利技术人】王志华, 洪华斌, 颜剑波, 林义 【申请人】浙江新东港药业股份有限公司【公开日】2015年8月12日【申请日】2015年5月5日本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种(S)‑3‑叔丁基二甲基硅氧基戊二酸单苄酯单酰胺的制备方法，其特征在于包括以下步骤：1)(S)‑4‑氰‑3‑羟基保护丁酸酯(IV)在溶剂、催化剂存在下与苄醇交换成苄酯(III)；(S)‑4‑氰‑3‑羟基保护丁酸酯(IV)的结构式为：其中P为H或TBS，R为CH3或C2H5；化合物III的结构式为：其中P为H或TBS；2)当化合物III的取代基P为H时，化合物III与叔丁基二甲基氯化硅在溶剂、咪唑作用存在下反应生成化合物II；当P为TBS时，直接进行步骤3)；化合物II的结构式为：3)以化合物II为原料，在催化下氧化生成(S)‑叔丁基二甲基硅氧基‑戊二酸单苄酯单酰胺(I)；(S)‑叔丁基二甲基硅氧基‑戊二酸单苄酯单酰胺(I)的结构式为：
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：王志华，洪华斌，颜剑波，林义，
申请(专利权)人：浙江新东港药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33
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