作为MKNK1激酶抑制剂的氨基取代的咪唑并哒嗪制造技术

本发明专利技术涉及通式(I)的氨基咪唑并哒嗪化合物、制备所述化合物的方法、包含所述化合物的药物组合物及组合以及所述化合物作为单一药剂或与其他活性成分组合用于制备用于治疗或预防疾病、特别是过度增殖和/或血管生成病症的药物组合物的用途，其中A、R1、R2、R3和R4如权利要求中所定义。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利摘要】本专利技术涉及通式(I)的氨基咪唑并哒嗪化合物、制备所述化合物的方法、包含所述化合物的药物组合物及组合以及所述化合物作为单一药剂或与其他活性成分组合用于制备用于治疗或预防疾病、特别是过度增殖和/或血管生成病症的药物组合物的用途，其中A、R1、R2、R3和R4如权利要求中所定义。【专利说明】作为MKNK1激酶抑制剂的氨基取代的咪唑并哒嗪本专利技术涉及如本文所述和定义的通式(I)的氨基咪唑并哒嗪化合物、制备所述化合物的方法、包含所述化合物的药物组合物和组合、所述化合物用于制备治疗或预防疾病的药物组合物的用途以及用于制备所述化合物的中间体化合物。专利技术背景本专利技术涉及抑制MKNKl激酶(还称为MAP激酶相互作用激酶，Mnkl)和MKNK2激酶(还称为MAP激酶相互作用激酶，Mnk2)的化合物。人MKNK包括一组由两种基因(基因符号:MKNK1和MKNK2)通过选择性剪接而编码的四种蛋白。b_型缺少位于C-端的MAP激酶结合域。MKNKl和MKNK2的催化域非常类似，并且在亚域VII中包含独有的DFD (Asp-Phe-Asp)基元，其在其他蛋白激酶中通常为DFG(Asp-Phe-Gly)并且被认为改变ATP结合。MKNKla结合ERK和p38MAP激酶并且被它们激活，但不被JNKl激活。MKNK2a结合ERK并仅被其激活。MKNKlb在所有条件下具有低活性，而MKNK2b具有与ERK或p38MAP激酶无关的基础活性。MKNK已表现出磷酸化真核起始因子4E (eIF4E)、异质性核RNA-结合蛋白AlOmRNP Al)、多嘧啶片结合蛋白相关性剪接因子(PSF)、细胞质磷脂酶A2 (cPLA2)和Sprouty2(hSPRY2)。 eIF4E是在诸多癌症中被扩增的致癌基因，并且仅被MKNK蛋白磷酸化，如KO-小鼠研究所示。eIF4E在使细胞mRNA翻译方面发挥关键作用。eIF4E结合细胞mRNA的5’端处的7-甲基鸟苷帽，并且将它们递送至核糖体作为eIF4F复合物的一部分，该复合物还包括eIF4G和eIF4A。尽管所有的加帽mRNA需要eIF4E以进行翻译，但mRNA池异常地依赖于升高的eIF4E活性以进行翻译。这些所谓的“弱mRNA”通常由于它们的长且复杂的5’ UTR区域而效率更低地被翻译，并且它们编码在恶性肿瘤所有方面均发挥重要作用的蛋白，包括VEGF、FGF-2、c-Myc、细胞周期素D1、生存素、BCL-2、MCL-1、MMP-9、乙酰肝素酶等。eIF4E的表达和功能在多种人类癌症中被提高，并且直接与疾病进展相关。MKNKl和MKNK2是仅有的已知在Ser209处磷酸化eIF4E的激酶。整体翻译速率不受eIF4E磷酸化的影响，但已经提出，eIF4E磷酸化促进最终能使“弱mRNA”更有效地被翻译的多核糖体形成(即，在单个mRNA上的多个核糖体)。或者，由 MKNK 蛋白磷酸化 eIF4E 可促进 eIF4E从5’帽释放，以至于48S复合物能沿“弱mRNA”移动，从而定位起始密码子。因此，增加的 eIF4E 磷酸化预示了小细胞肺癌患者的较差预后。其他数据表明，MKNKl在致癌作用中的功能性作用，因为小鼠胚胎成纤维细胞中的组成性激活MKNKl (而非激酶死亡MKNK1)的过表达促进了肿瘤形成。此外，增加的MKNK磷酸化和活性在乳腺癌中与HER2的过表达相关。在将 E μ -Myc 转基因造血干细胞用于在小鼠中产生肿瘤的模型中，组成性活化(而非激酶死亡)的MKNKl促进了肿瘤生长。当分析具有S209D突变的eIF4E时，实现了可比较的结果。S209D突变模拟了在MKNKl磷酸化位点处的磷酸化。相反，eIF4E的不可磷酸化形式减弱了肿瘤生长。阻断 eIF4E 磷酸化的选择性 MKNK 抑制剂诱导了细胞凋亡并体外抑制了癌细胞的增殖和软琼脂生长。这种抑制剂还抑制了实验性B16黑色素瘤肺转移的生长晕以及皮下HCT116结肠癌异种移植肿瘤的生长，而不影响体重。总之，经由 MKNK 蛋白活性的 eIF4E磷酸化能促进细胞增殖和存活，并对于恶性转化而言至关重要。MKNK活性的抑制可以提供易于掌控的癌症治疗方法。W02007/025540A2 (Bayer Schering Pharma AG)涉及取代的咪唑并哒嗪，其作为激酶抑制剂，特别是PKC(蛋白激酶C)抑制剂，特别是PKC Θ抑制剂。W020 07/025090A2 (Kalypsis, Inc.)涉及杂环化合物，其可用作有丝分裂原激活蛋白激酶(MAPK)/细胞外信号调节蛋白激酶(Erk)激酶(缩写为“MEK”)的抑制剂。特别地，W02007/025090A2尤其涉及咪唑并哒嗪。W02007/013673A1 (Astellas Pharma Inc.)涉及稠合杂环，其作为淋巴细胞蛋白酪氨酸激酶(缩写为“LCK”)的抑制剂。特别地，W02007/013673A1尤其涉及咪唑并哒嗪。W02007/147646A1 (Bayer Schering Pharma AG)涉及氧代取代的咪唑并哒嗪，其作为激酶抑制剂，特别是PKC(蛋白激酶C)抑制剂，特别是PKC Θ抑制剂。W02008/025822A1 (Cellzome (UK) Ltd.)涉及用作激酶抑制剂的二唑并二嗪衍生物。具体地，W02008/025822A1尤其涉及咪唑并哒嗪，其用作激酶抑制剂，特别是可诱导T细胞激酶(缩写为“Itk”)抑制剂。W02008/030579A2 (Biogen Idec MA Inc.)涉及白介素-1 (IL-1)受体相关性激酶(缩写为“IRAK”)的调节剂。特别地，W02008/030579A2尤其涉及咪唑并哒嗪。W02008/058126A2 (Supergen, Inc.)尤其涉及咪唑并哒嗪衍生物，其作为蛋白激酶抑制剂，特别是PIM激酶抑制剂。W02009/060197A1(Centro Nacional de Investigaciones Oncologicas(CNIO))涉及咪唑并哒嗪，其用作蛋白激酶抑制剂，例如P頂家族激酶。US4, 408, 047 (Merck&C0.，Inc.)尤其涉及具有3_氨基-2-0R-丙氧基取代基的咪唑并哒嗪，其具有β_肾上腺素能阻断活性。W003/018020A1 (Takeda Chemical Industries, Ltd.)涉及针对 c-Jun N-端激酶的抑制剂，其包含尤其为咪唑并哒嗪的化合物。W02008/052734A1 (Novartis AG)涉及作为抗炎剂的杂环化合物。特别地，所述化合物尤其为咪唑并哒嗪。化合物可用于治疗由ALK-5和/或ALK-4受体介导的疾病，并且还可用于治疗由PI3K受体、JAK-2受体和TRK受体介导的疾病。W02008/072682A1 (Daiichi Sankyo Company, Limited)涉及咪唑并咕嗪衍生物，其具有抑制TNF-α产生的作用，在炎性疾病和/或自身免疫疾病的病理学模型中发挥作用。W02008/079880A1 (Alcon Research, Ltd.)涉及 6_ 氨基咪唑并哒嗪类似物，其用作用于治疗青光眼和高眼压症的P-激酶抑制剂。W0200本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式(I)的化合物，或其立体异构体、互变异构体、N‑氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物：其中：A表示选自下列的基团：其中一或多个R3取代基彼此独立地存在于所述A基团的任意位置；并且其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点；R1表示C1‑C6‑烷基‑基团，所述基团被一或多个‑OH基团取代并且任选地被一或多个独立选自下列的取代基取代：卤原子、‑CN、C1‑C6‑烷基‑、C2‑C6‑烯基‑、C2‑C6‑炔基‑、C3‑C10‑环烷基‑、3‑至10‑元杂环烷基‑、芳基‑、被一或多个R取代基取代的芳基‑、杂芳基‑、‑C(=O)R’、‑C(=O)NH2、‑C(=O)N(H)R’、‑C(=O)N(R’)R’’、‑C(=O)OR’、‑NH2、‑NHR’、‑N(R’)R’’、‑N(H)C(=O)H、‑N(H)C(=O)R’、‑N(R’)C(=O)H、‑N(R’)C(=O)R’、‑N(H)C(=O)NH2、‑N(H)C(=O)NHR’、‑N(H)C(=O)N(R’)R’’、‑N(R’)C(=O)NH2、‑N(R’)C(=O)NHR’、‑N(R’)C(=O)N(R’)R’’、‑N(H)C(=O)OR’、‑N(R’)C(=O)OR’、‑N(H)S(=O)R’、‑N(R’)S(=O)R’、‑N(H)S(=O)NH2、‑N(H)S(=O)NHR’、‑N(H)S(=O)N(R’)R’’、‑N(R’)S(=O)NH2、 ‑N(R’)S(=O)NHR’、‑N(R’)S(=O)N(R’)R’’、‑N(H)S(=O)2R’、‑N(R’)S(=O)2R’、‑N=S(=O)(R’)R’’、‑OH、C1‑C6‑烷氧基‑、‑OC(=O)R’、‑OC(=O)NH2、‑OC(=O)NHR’、‑OC(=O)N(R’)R’’、‑SH、C1‑C6‑烷基‑S‑、‑S(=O)2NH2、‑S(=O)2NHR’、‑S(=O)2N(R’)R’’、‑S(=O)(=NR’)R’’、‑S(=O)R’、‑S(=O)2R’基团；R2表示H；R3表示选自下列的取代基：氢原子、卤原子、‑CN、C1‑C6‑烷基‑、C1‑C6‑卤代烷基‑、C2‑C6‑烯基‑、C2‑C6‑炔基‑、‑C(=O)R’、‑C(=O)NH2、‑C(=O)N(H)R’、‑C(=O)N(R’)R’’、‑NH2、‑NHR’、‑N(R’)R’’、‑N(H)C(=O)R’、‑N(R’)C(=O)R’、‑N(H)C(=O)NH2、‑N(H)C(=O)NHR’、‑N(H)C(=O)N(R’)R’’、‑N(R’)C(=O)NH2、‑N(R’)C(=O)NHR’、‑N(R’)C(=O)N(R’)R’’、‑N(H)C(=O)OR’、‑N(R’)C(=O)OR’、‑NO2、‑N(H)S(=O)R’、‑N(R’)S(=O)R’、‑N(H)S(=O)2R’、‑N(R’)S(=O)2R’、‑N=S(=O)(R’)R’’、‑OH、C1‑C6‑烷氧基‑、C1‑C6‑卤代烷氧基‑、‑OC(=O)R’、‑SH、C1‑C6‑烷基‑S‑、‑S(=O)R’、‑S(=O)2R’、‑S(=O)2NH2、‑S(=O)2NHR’、‑S(=O)2N(R’)R’’、‑S(=O)(=NR’)R’’基团；R4表示选自下列的取代基：氢原子、卤原子、‑CN、C1‑C6‑烷基‑、C1‑C6‑卤代烷基‑、C2‑C6‑烯基‑、C2‑C6‑炔基‑、C3‑C10‑环烷基‑、3‑至10‑元杂环烷基‑、芳基‑、杂芳基‑、‑C(=O)NH2、‑C(=O)N(H)R’、‑C(=O)N(R’)R’’、‑C(=O)OR’、‑NH2、‑NHR’、‑N(R’)R’’、‑N(H)C(=O)R’、‑N(R’)C(=O)R’、‑N(H)C(=O)NH2、‑N(H)C(=O)NHR’、‑N(H)C(=O)N(R’)R’’、‑N(R’)C(=O)NH2、‑N(R’)C(=O)NHR’、‑N(R’)C(=O)N(R’)R’’、‑N(H)C(=O)OR’、‑N(R’)C(=O)OR’、‑NO2、‑N(H)S(=O)R’、‑N(R’)S(=O)R’、‑N(H)S(=O)2R’、‑N(R’)S(=O)2R’、‑N=S(=O)(R’)R’’、‑OH、C1‑C6‑烷氧基‑、C1‑C6‑卤代烷氧基‑、‑OC(=O)R’、‑OC(=O)NH2、‑OC(=O)NHR’、‑OC(=O)N(R’)R’’、‑SH、C1‑C6‑烷基‑S‑、‑S(=O)R’、‑S(=O)2R’、‑S(=O)2NH2、‑S(=O)2NHR’、‑S(=O)2N(R’)R’’、‑S(=O)(=NR’)R’’基团；R表示选自下列的取代基：卤原子、‑CN、C1‑C6‑烷基‑、C1‑C6‑卤代烷基‑、C2‑C6‑烯基‑、C2‑C6‑炔 基‑、C3‑C10‑环烷基‑...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：K·艾斯，F·普勒，L·措恩，A·肖尔茨，P·利瑙，M·J·格诺特，U·伯默，J·京特，J·方黑内尔，D·科尔，
申请(专利权)人：拜耳知识产权有限责任公司，
类型：发明
国别省市：德国;DE