一种卡格列净的口服固体制剂及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种卡格列净口服固体药物组合物及其制备方法,该组合物含有卡格列净和药用辅料，其中，卡格列净为无定型形态，其颗粒平均粒径为2.5～30?m。该组合物有效解决了无定型形态的卡格列净在固体制剂制备过程中转晶和可压性差的技术难题。

【技术实现步骤摘要】
一种卡格列净的口服固体制剂及其制备方法
本专利技术属于药物制剂领域，具体涉及一种卡格列净口服固体药物组合物及其制备方法。技术背景卡格列净，通用名为canagliflozin，化学名为：1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯，其结构式如式I所示。卡格列净属于选择性2型钠葡萄糖协同转运蛋白（SGLT2）抑制剂，目前已获得美国和欧盟批准用于2型糖尿病的治疗。正常情况下，肾脏在血糖的调节中起重要作用。葡萄糖经过肾小管时全部被重吸收回血液，因此终尿中几乎不含葡萄糖，同时保持了血糖的稳定。葡萄糖是不带电荷的有机物，它的重吸收是逆浓度差进行的主动重吸收过程，主要依赖钠-葡萄糖协同转运蛋白(SGLT)。SGLT分为SGLT1和SGLT2两种类型。SGLT2是一种低亲和力、高容量的转运载体，对葡萄糖和钠进行1：1的转运，主要分布于肾近曲小管S1节段，对进入肾曲小管高浓度的葡萄糖进行重吸收，SGLT2重吸收葡萄糖占全部重吸收葡萄糖的90％。SGLT1则是一种高亲和力、低负载的葡萄糖载体，转运1分子的葡萄糖同时转运2分子的Na+，分布于肾近曲小管S2~3节段，SGLT1重吸收其余10％的葡萄糖。卡格列净选择性抑制SGLT2可抑制大部分葡萄糖在体内的重吸收，促使葡糖糖大量从尿中排出达到控制血糖水平的目的。由于卡格列净的作用机制与胰岛素无关，因此和其他任何的糖尿病治疗方案（包括胰岛素）联合使用都能提供额外的降糖作用。既可以与其它口服降糖药联合用于现有治疗方案下血糖控制不佳或胰岛素抵抗问题患者，又可与胰岛素联合用于β细胞功能非常低而现有口服药物无法作用的患者。目前，美国和欧盟批准的卡格列净的药用形式为卡格列净半水合物，其结构式如图2所示。该半水合物已在CN101573368中公开。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种卡格列净口服固体药物组合物，其中，卡格列净以无定型形态存在。本专利技术人发现，无定型形态的卡格列净其溶解性虽优于卡格列净半水合物，但仍属于难溶化合物，且存在可压性差，不易制备成固体制剂，如果采用大量溶剂制粒则容易转化成卡格列净半水合物等技术难题。通过大量研究意外发现通过控制原料药的粒径，可有效提高卡格列净的可压性及溶出度且无需使用造粒溶剂，有效解决了无定型形态的卡格列净在制剂制备过程中转晶和可压性差的重要技术难题。本专利技术人通过将无定型形态的卡格列净原料进行微粉化处理，收集了不同体积平均粒径的样品，采用不同的辅料，通过干法制粒工艺制备不同平均粒径原料药的片剂，考察压片时的可压性、片剂外观性状及片剂溶出度。结果发现，当卡格列净原料的体积平均粒径为1µm时，片剂的前期溶出度显著下降，无法满足产品质量要求，而且当卡格列净原料药颗粒的平均粒径为1µm和50µm时，其片剂的压片压力与片剂硬度相关性差，而将卡格列净原料药的平均粒径控制在2.5～30µm范围内，可以有效确保制剂的制备过程中物料的可压性及成品片剂的溶出度和不转晶，从而完成了本专利技术。为实现本专利技术的卡格列净口服固体药物组合物，提供如下实施方案。在一实施方案中，本专利技术的一种卡格列净口服固体药物组合物，包含卡格列净和药用辅料，其中，卡格列净为无定型形态，其颗粒平均粒径为2.5～30µm，优选2.5～20µm，更优选为2.5～10µm。在上述实施方案中，本专利技术的卡格列净口服固体药物组合物，卡格列净的重量为组合物重量的10%~60%；所述药用辅料包括填充剂、崩解剂或润滑剂，所述填充剂为微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、甘露醇、淀粉、山梨醇或者它们的任意混合物，优选为微晶纤维素、乳糖或它们的任意混合物，其重量为组合物重量的30%~75%；所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮或者它们的任意混合物，优选为交联羧甲基纤维素钠，其重量为组合物重量的3%~10%；所述润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、硬脂富马酸钠或它们的任意混合物，优选硬脂酸镁，润滑剂重量为组合物重量的0.5%~5%。在上述实施方案中，本专利技术的卡格列净口服固体药物组合物，卡格列净的含量为50~300mg，优选100~300mg。在上述实施方案中，本专利技术的卡格列净口服固体药物组合物，所述药用辅料还进一步包含表面活性剂，所述表面活性剂选自十二烷基硫酸钠、聚山梨酯、脂肪酸山梨坦、伯洛沙姆、聚氧乙烯蓖麻油和它们的任意混合物。在上述实施方案中，本专利技术的卡格列净口服固体药物组合物，所述组合物为片剂。在一具体实施方案中，本专利技术的卡格列净口服固体药物组合物，包含卡格列净和含有填充剂、崩解剂和润滑剂的药用辅料，其中，卡格列净为无定型形态，其颗粒平均粒径为2.5～30µm，优选2.5～20µm，更优选为2.5～10µm，卡格列净重量为组合物重量的10%~60%，填充剂为重量为组合物重量的30%~75%，崩解剂重量为组合物重量的3%~10%，润滑剂重量为组合物重量的0.5%~5%。在上述具体实施方案中，本专利技术的卡格列净口服固体药物组合物，所述填充剂为微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、甘露醇、淀粉、山梨醇或者它们的任意混合物，优选为微晶纤维素、乳糖或它们的任意混合物；所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮或者它们的任意混合物，优选为交联羧甲基纤维素钠；所述润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、硬脂富马酸钠或它们的任意混合物，优选硬脂酸镁。在上述具体实施方案中，本专利技术的卡格列净口服固体药物组合物，卡格列净的含量为50~300mg，优选100~300mg。在上述具体实施方案中，本专利技术的卡格列净口服固体药物组合物，还进一步包含表面活性剂，所述表面活性剂选自十二烷基硫酸钠、聚山梨酯、脂肪酸山梨坦、伯洛沙姆、聚氧乙烯蓖麻油和它们的任意混合物。在一优选实施方案中，本专利技术的卡格列净口服固体药物组合物，包含卡格列净10%~60%、填充剂30%~75%、崩解剂3%~10%和润滑剂0.5%~5%，其中，所述填充剂为微晶纤维素、乳糖或它们的任意混合物，所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠，所述润滑剂为硬脂酸镁，所述卡格列净为无定型形态，其颗粒的平均粒径为2.5～30µm，优选2.5～20µm，更优选为2.5～10µm。在上述优选实施方案中，本专利技术的卡格列净口服固体药物组合物，卡格列净的含量为50~300mg，优选为100~300mg。在上述优选实施方案中，本专利技术的卡格列净口服固体药物组合物，根据需要还可进一步包含表面活性剂，所述表面活性剂选自十二烷基硫酸钠、聚山梨酯、脂肪酸山梨坦、伯洛沙姆、聚氧乙烯蓖麻油和它们的任意混合物，表面活性剂用量为常规用量。在上述优选实施方案中，所述组合物的制剂形式优选为片剂。本专利技术的目的还在于提供了一种制卡格列净口服固体药物组合物的方法，该方法无需加入造粒溶剂。在一实施方案中，一种制备本专利技术的卡格列净口服固体药物组合物的方法，该方法包括以下步骤：a)将无定型卡格列净微粉化，获得平均粒径为2.5～30µm的颗粒；b)将微粉化的卡格列净与填充剂、崩解剂和润滑剂混合成均匀的粉末；c)制粒；d)加入崩解剂、润滑剂，混均后压片，得卡格列净片成品。上述本专利技术的方法，所说步骤a)的平均粒径优选2.5～20µm，更优选2.5-10µm；所说的本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种卡格列净口服固体药物组合物，含有卡格列净和药用辅料，其中，卡格列净为无定型形态，其颗粒平均粒径为2.5～30μm。

【技术特征摘要】
1.一种卡格列净口服固体药物组合物，含有卡格列净和药用辅料，其中，卡格列净为无定型形态，其颗粒平均粒径为2.5～30µm，所述药用辅料包括填充剂和崩解剂，其中，所述填充剂为微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、甘露醇、淀粉或者它们的任意混合物，其重量为组合物重量的30%~75%，所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮或者它们的任意混合物，其重量为组合物重量的3%~10%，所述组合物为片剂，所述组合物通过干法制粒制得。2.根据权利要求1所述的组合物，所述填充剂为微晶纤维素、乳糖或它们的任意混合物，所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠。3.根据权利要求1所述的组...

【专利技术属性】
技术研发人员：王立，张涛，邓杰，
申请(专利权)人：重庆医药工业研究院有限责任公司，
类型：发明
国别省市：