治疗方法技术

本公开内容提供了肾炎综合征的生化基础，并提供和解释了观察到的蛋白尿和其它效应。结果，本公开内容提供了用于治疗和/或预防肾病综合征的方法以及用于减轻与肾病综合征有关的征状的方法。本公开内容另外提供了用于减轻肾病综合征中的蛋白尿和本文讨论的其它疾病状态的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本公开内容涉及用于治疗和预防肾病综合征、糖尿病病症及其相关病症的方法。
技术介绍
肾病综合征是由损伤损伤肾(特别是称作足细胞的专门化细胞和肾小球基膜)的各种障碍造成。糖尿病肾病和膜性肾小球肾炎(也称作膜性肾病)是成年人的常见原因，而轻微改变型肾病是儿童的最常见原因。肾病综合征的特征包括:尿中蛋白损失(蛋白尿)、高脂血症(闻胆固醇血症和闻甘油二酷血症)、低白蛋白血症(低血液白蛋白或蛋白水平)和水肿。蛋白尿被定义为，过量血清蛋白在尿中的存在。白蛋白尿(蛋白尿的一种特定类型)是这样的病理学状况:其中白蛋白存在于尿中。足细胞(或内脏上皮细胞)是在肾的肾小球毛细血管袢中的细胞。肾小球过滤血液，阻挡大分子(诸如蛋白)，并允许小分子(诸如水、盐和糖)穿过，作为形成尿的第一步。足细胞的长突或“足突”围绕毛细血管，并在它们之间形成缝隙。穿过这些缝隙来过滤血液。受肾病综合征影响的肾在足细胞中具有小孔，所述小孔大至足以允许蛋白经过，从而造成蛋白尿。当蛋白损 失在尿中时，它的血液浓度下降，因而允许水迁移进身体的其它部位，这导致肿胀(称作水肿)。水肿常见于脚和腿、腰部或腹部(腹水)和眼周围，但是可以发生在任何地方，特别是响应于重力。另外，因为这种停留在体内的额外流体，人们经常增加体重、经历疲劳，且可能发现他们经常排尿更少。许多病症被归类为肾病综合征，包括轻微改变型肾病(MCD)、局灶性节段性肾小球硬化症(FSGS)、膜性肾病(MN)(也称作膜性肾小球肾炎，MGN)和膜性增生性肾小球肾炎(MPGN)0多年来，当在光学显微镜下观察样本时，病理学家没有发现MCD组织中的变化，因此得名轻微改变型肾病。随着电子显微术的出现，现在已知是该疾病的标志的变化包括:足细胞足突的扩散损失，足细胞足突的空泡形成，和微绒毛在内脏上皮细胞上的生长。在发达国家，糖尿病肾病是肾病综合征的最常见原因。降解甘油三酯的酶(诸如脂蛋白脂肪酶)的活性的变化，可能引起高甘油三酯血症(2-4)。肾病综合征的分子基础是未知的。此外，有待确立蛋白尿和糖皮质激素敏感性在肾病综合征中的联系以及蛋白尿和高甘油三酯血症(肾病综合征的2种关键组分)之间的关联。设计成减轻蛋白尿的疗法，进一步使疾病机理的研究复杂化。例如，用于治疗MCD中的蛋白尿的糖皮质激素会独立地升高血浆甘油三酯水平(5 )，且在某些形式的肾病综合征(诸如MCD)中，血浆甘油三酯水平的正常化落后于蛋白尿对糖皮质激素的应答(6)。本公开内容披露了肾病综合征的生化基础(通过MCD模型来例证)，并解释了观察到的蛋白尿和其它效应。结果，本公开内容提供了用于治疗和/或预防肾病综合征(诸如但不限于、糖尿病肾病、MCD、FSGS, MN/MGN和MPGN)的方法，以及减轻与肾病综合征有关的征状(包括、但不限于、蛋白尿、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、低白蛋白血症和水肿)的方法。本公开内容另外提供了治疗和预防糖尿病病症及其生理效应的方法。附图说明图1A-1I显示了在实验MCD和人MCD中的Angptl4mRNA和蛋白表达。图1A显示了肾毒血清(NTS)诱发的异相(heterologous phase)蛋白尿的诱导(n=4 只大鼠 / 组);***Ρ〈0.001。图1B表明，在图1A所示的肾毒血清(NTS)诱发的异相蛋白尿过程中，肾小球Angptl4mRNA表达被增量调节(n=4只大鼠/组);#*Ρ〈0.001。图1C表明，注射了 NTS的Angptl4-/_小鼠(n=4小鼠/组)形成显著更低的白蛋白尿，这指示Angptl4在疾病过程中的作用；*P〈0.05。图1D表明，与Angptl4+/+小鼠中的扩散展平相比，注射了 NTS的Angptl4-/_小鼠(n=4小鼠/组)形成仅30%的足突展平。图1E通过共焦成像表明，在正常大鼠肾小球中的Angptl4与足细胞蛋白⑶2AP共局部化，这指示在足细胞中的表达。用重组Angptl4吞并抗-Angptl4抗体的反应性，会消除免疫反应性。图1F表明，在从第3天开始注射单次剂量的嘌呤霉素氨基核苷(PAN模型)以后，观察到Angptl4的显著的 肾小球mRNA增量调节(在不同研究中，峰值最高达80倍增加)。在PHN中形成更少的增量调节，使用筛过的肾小球或通过激光捕获显微切割(LCM)分离的肾小球，在抗-Thyl.1肾炎或非-HIV塌陷性局灶性和节段性肾小球硬化症(CG)的大鼠模型中，没有检测到显著变化。图1G表明，在注射单次剂量的嘌呤霉素氨基核苷(PAN模型)以后第6天，肾小球具有增加的Angptl4表达(红色)，所述表达与GBM类肝素硫酸蛋白聚糖(白色，PAN强度减小)和足细胞去氧肾上腺素(绿色)部分地重叠(白色箭头)。图1H显示了 PAN模型第6天肾的免疫金EM，证实了在足细胞(黄色箭头)和GBM (黑色箭头)中的金颗粒；放大率:EM40，000X。图1I表明，得自MCD患者(n=5位患者)的肾活组织检查揭示增加的Angptl4肾小球表达(红色)，所述表达与去氧肾上腺素和GBM层粘连蛋白大量重叠，与内皮PECAMl染色仅在边缘重叠；放大率:光学显微术400x。图2显示了雄性Angptl4转基因大鼠的制备和表征。图2A显示了对Angptl4在足细胞中的过表达而言特异性的足细胞的转基因的(TG)大鼠模型。图2B显示了 Angptl4mRNA的组织特异性的过表达(n=3只大鼠/组)，其与在足细胞中的表达相一致；***P〈0.001。图2C显示了得自3月龄杂合TG大鼠(n=3只大鼠/组)的PAS染色的切片，并揭示了正常的形态学(放大率400x)，在NPHS2-Angptl4TG大鼠中具有显著的足细胞(箭头)。图2D显示了在NPHS2-Angptl4TG大鼠(n=3只大鼠/组)中的共焦成像和揭示的增加的Angptl4蛋白的肾小球表达(放大率400x)，所述表达与足细胞去氧肾上腺素(放大率630x)和GBM层粘连蛋白(放大率630x)重叠。图2E表明，在5个月龄之前，在纯合的NPHS2-Angptl4 TG大鼠中，在EM上观察到扩散的足突展平。图2F显示了这些大鼠的免疫金EM分析，并揭示了从I个月龄时含有金颗粒簇和分散的GBM颗粒的完整足突(FP)的进展，至含有GBM金颗粒簇的部分展平，对面是达到内皮(ENDO)表面的展平足突(EFP)，最后是在5个月龄之前在GBM中含有致密金颗粒簇的扩散展平。电子显微术放大率15，000x-40，000x。图3显示了 Angp tl4过表达与蛋白尿的关联。图3A表明，雌性纯合的NPHS2-Angptl4TG大鼠发展成显著的白蛋白尿(n=6只大鼠 / 组)；*ρ〈0.05 ;**Ρ〈0.01，***Ρ〈0.001。图3Β表明，雄性杂合的NPHS2-Angptl4TG大鼠发展成显著的白蛋白尿(n=6只大鼠 / 组)；*ρ〈0.05 ;**Ρ〈0.01，***Ρ〈0.001。图3C表明，雄性纯合的NPHS2-Angptl4TG大鼠发展成显著的白蛋白尿(n=6只大鼠 /组)；**Ρ〈0.01。图3D显示了尿蛋白的GelCode蓝染色的SDS PAGE评估(3 μ g/泳道，除了 MCD缓解以外)，随后进行条带的密度测定法(n=3次读出/值)，并证实了白蛋白尿(在7本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：苏曼特·朱，
申请(专利权)人：苏曼特·朱，
类型：
国别省市：