手性酰胺和胺的制备制造技术

本发明专利技术提供一种将肟转变成烯酰胺的便利方法。该方法不需要使用金属试剂。因此，它制成了期望的化合物，而不会相伴产生大量的金属废物。烯酰胺是酰胺和胺的有用的前体。本发明专利技术提供一种将前手性的烯酰胺转变成相应的手性酰胺的方法。在一个示例性的方法中，在氢化中通过使用手性氢化催化剂引入手性的氨基中心。在所选择的实施方案中，本发明专利技术提供制备包含1,2,3,4-四氢-N-烷基-1-萘胺或1,2,3,4-四氢-1-萘胺子结构的酰胺和胺的方法。

【技术实现步骤摘要】
手性酰胺和胺的制备本申请是中国专利技术专利申请200780013686.6 (PCT/US2007/065659)、申请日2007年3月30日、专利技术名称为“手性酰胺和胺的制备”的分案申请。相关申请的交叉参考本申请在35U.S.C.§ 119(e)下要求2006年3月31日提交的U.S.临时专利申请60/787, 837的优先权，将该申请出于所有目的以整体通过参考引入本文。专利
本专利技术涉及适合通过这些方法大规模制备对映体或非对映体富集的手性酰胺和胺的方法。专利技术背景对映体富集的手性伯胺常用作外消旋酸的拆分剂、不对称合成的手性辅助剂和在不对称催化中使用的过渡金属催化剂的配体。此外，很多药物例如舍曲林包含手性胺部分。制备这些化合物的有效方法是制药工业极为感兴趣的。特别有价值的方法是如果适当，从前手性或手性原料制备对映体或非对映体过量的每种对映体或非对映体。可以用一些方法来制备对映体富集的胺。例如，Watanabe等人，TetrahedronAsymm.(1995)6: 1531 ;Denmark 等人,J.Am.Chem.Soc.(1987) 109:2224 ;Takahashi 等人，Chem.Pharm.Bull.(1982)30:3160报道了将有机金属试剂加入到亚胺或它们的衍生物中；和 Mokhallalatiet 等人，Tetrahedron Lett.(1994) 35:4267 披露了将有机金属试剂加入到手性噁唑烷中。尽管广泛使用这些方法中的一些，但是它们几乎都不能大规模地生产胺。 其他方法包括从混合物中光学拆分单个对映体或非对映体。可以通过立体选择性生物转化或通过形成由结晶分离非对映体盐来进行拆分。依靠选择性重结晶的拆分方法的实用性和适用性通常受到缺乏适当可用的手性辅助剂的限制。此外，外消旋混合物的拆分方法对于每种立体异构体的最大收率是50%。因此，拆分外消旋混合物通常被视为没有效率的方法。(Johnson等人的W099/18065)已经描述了通过将前体I亏转化成相应的烯酰胺,然后通过不对称氢化和脱保护转化为胺来制备对映体富集的胺。但是，该方法不能普遍用于范围广泛的底物。此外，很多经过验证的方法需要极为过量的金属试剂才能有效地转化。结果是产生了大量的固体金属废物，这种特性是大规模生产方法所不希望有的。因此，需要一种具有成本效率、可规模化的方法将肟转变为相应的烯酰胺，其不依赖于金属试剂。容易、高收率地将易得到的肟转变为相应的烯酰胺而不使用金属试剂是大规模合成手性酰胺和胺的一个有价值的步骤。本专利技术满足了这种以及其他需要。专利技术简述本专利技术提供了一种有效和便利的方法，将肟转变为相应的烯酰胺。本专利技术的方法实现了所希望的转变，同时不使用金属试剂。该方法适合大规模合成烯酰胺、酰胺、胺及它们衍生物。因此，在第一个方面，本专利技术提供一种将肟转变为烯酰胺的方法。该方法包括将肟与膦和酰基供体在适合将肟转变为烯酰胺的条件下接触。该方法高收率地产生了烯酰胺，可以普遍用于范围广泛的肟结构。烯酰胺容易转变为相应的胺。在一个示例性的途径中，如本文所更详细地描述，烯酰胺经还原成为相应的酰胺，然后脱酰化成为胺。该方法特别可以用于大规模地合成生物活性物质，例如具有1，2，3，4-四氢-N-烷基-1-萘胺或1，2，3，4-四氢-1-萘胺子结构的那些。具有该子结构的生物活性化合物的例子包括舍曲林和舍曲林的类似物,舍曲林的反式异构体、norsertraline和及其类似物。舍曲林，(13，45)-顺4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4_四氢-N-甲基_1_萘胺经美国食品和药品管理局批准用于治疗抑郁，以商品名ZOLOFT? (Pfizer Inc.，NY, N.Y.，USA)销售。在人类受:试者中，已经显不舍曲林会代谢成(IS, 4S)-顺4- (3, 4- 二氯苯基)-1, 2，3,4-四氢-1-萘胺，也称作去甲舍曲林或norsertraline。烯酰胺为包含1，2，3，4-四氢-N-烷基-1-萘胺或1，2，3，4_四氢_1_萘胺子结构的化合物提供了方便的前体。因此，在第二个方面，本专利技术提供一种将具有下式的肟:本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种将肟转变成烯酰胺的方法，所述方法包括：(a)将所述肟与膦和酰基供体在适合将所述肟转变成所述烯酰胺的条件下接触。

【技术特征摘要】
2006.03.31 US 60/787,8371.一种将肟转变成烯酰胺的方法，所述方法包括: (a)将所述肟与膦和酰基供体在适合将所述肟转变成所述烯酰胺的条件下接触。2.根据权利要求1的方法，其中所述肟具有下式: 3.根据权利要求1的方法，其中所述肟具有下式: 4.根据权利要求3的方法，其中R4是取代或未取代的芳基。5.根据权利要求4的方法，其中R4是取代或未取代的苯基。6.根据权利要求5的方法，其中R4是被至少一个卤素取代的苯基。7.根据权利要求6的方法，其中R4具有下式: 8.根据权利要求7的方法，其中X1和X2各自是氯。9.根据权利要求3的方法，其中Ar是取代或未取代的苯基。10.根据权利要求9的方法，所述肟具有下式: 11.根据权利要求1的方法，其中所述酰基供体具有下式: Z-C (O) -R5 其中 Z是尚去基团；和 R5是选自H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基和取代或未取代的杂环烷基中的一员。12.根据权利要求11的方法，其中Z具有下式: 13.根据权利要求12的方法，其中R5和R6均独立地选自取代或未取代的C1-C4部分。14.根据权利要求1的方法，其中所述膦具有下式:15.根据权利要求14的方法，其中每个Q是独立地选自取代或未取代的C1-C6烷基中的一员。16.根据权利要求1的方法，其中所述接触是在含有非质子溶剂的溶液中。17.根据权利要求16的方法，其中所述非质子溶剂是芳香溶剂.18.根据权利要求17的方法，其中所述非质子芳香溶剂选自甲苯、二甲苯及其组合。19.根据权利要求15的方法，其中所述烯酰胺具有下式: 20.根据权利要求19的方法，其中C-4具有选自R、S及其混合的构型。21.根据权利要求20的方法，其中C-4是S构型。22.根据权利要求1的方法，所述方法还包括: (b)将在步骤(a)中形成的所述烯酰胺与氢化催化剂和氢或氢转移试剂在适合氢化所述烯酰胺的碳-碳双键的条件下接触，因此将所述烯酰胺转变成了酰胺。23.根据权利要求22的方法，其中所述催化剂是手性催化剂。24.根据权利要求23的方法，其中所述手性催化剂是过渡金属和手性膦配体的络合物。25.根据权利要...

【专利技术属性】
技术研发人员：H·赵，S·G·科尼戈，C·P·万登伯斯科，S·P·辛格，H·S·威尔金森，R·P·巴卡尔，
申请(专利权)人：赛诺维信制药公司，
类型：发明
国别省市：