本发明专利技术公开了通式1的(R代表Leu-Arg-Gly-Asp-Val，Leu-Arg-Gly-Asp-Phe和Leu-Arg-Gly-Asp-Ser)咔啉并六氢吡嗪-1，4-二酮与RGD肽的三种新型缀合物，以及它们的杂环核(R代表OH)，公开了它们的制备方法，还公开了它们的体外抗血小板聚集作用，进一步公开了它们在大鼠血栓形成模型上的抗血栓作用。结果表明，本发明专利技术的通式1的(R代表Leu-Arg-Gly-Asp-Val，Leu-Arg-Gly-Asp-Phe和Leu-Arg-Gly-Asp-Ser)咔啉并六氢吡嗪-1，4-二酮与RGD肽的三种新型缀合物以及它们的杂环核(R代表OH)具有良好的抗血栓活性，在抗血栓剂的制备中有明确的应用前景。
【技术实现步骤摘要】
,4-二酮、其制备方法、抗血栓作用和应用的制作方法【专利摘要】本专利技术公开了通式1的(R代表Leu-Arg-Gly-Asp-Val，Leu-Arg-Gly-Asp-Phe和Leu-Arg-Gly-Asp-Ser)咔啉并六氢吡嗪-1，4-二酮与RGD肽的三种新型缀合物，以及它们的杂环核(R代表OH)，公开了它们的制备方法，还公开了它们的体外抗血小板聚集作用，进一步公开了它们在大鼠血栓形成模型上的抗血栓作用。结果表明，本专利技术的通式1的(R代表Leu-Arg-Gly-Asp-Val，Leu-Arg-Gly-Asp-Phe和Leu-Arg-Gly-Asp-Ser)咔啉并六氢吡嗪-1，4-二酮与RGD肽的三种新型缀合物以及它们的杂环核(R代表OH)具有良好的抗血栓活性，在抗血栓剂的制备中有明确的应用前景。【专利说明】LRGD肽修饰的咔啉并六氢吡嗪-1 ’ 4- 二酮、其制备方法、抗血栓作用和应用
本专利技术涉及通式I 代表的(R 代表 Leu-Arg-Gly-Asp-Val, Leu-Arg-Gly-Asp-Phe和Leu-Arg-Gly-Asp-Ser)咔啉并六氢吡嗪_1，4_ 二酮与RGD肽的三种新型缀合物，以及它们的杂环核(R代表0H)，涉及它们的制备方法，还涉及它们的体外抗血小板聚集作用，进一步涉及它们在大鼠血栓形成模型上的抗血栓作用。结果表明，本专利技术的通式I的(R代表 Leu-Arg-Gly-Asp-Val, Leu-Arg-Gly-Asp-Phe 和 Leu-Arg-Gly-Asp-Ser)咔啉并六氢批嗪-1，4-二酮与R⑶肽的三种新型缀合物以及它们的杂环核(R代表0H)具有良好的抗血栓活性，在抗血栓剂的制备中有明确的应用前景。本专利技术属于生物医药领域。【权利要求】1.通式I代表的四种化合物，式中R为OH，Leu-Arg-Gly-Asp-Val,Leu-Arg-Gly-Asp-Phe 或 Leu-Arg-Gly-Asp-Ser0 2.制备权利要求1的通式I的化合物的方法，该方法包括: (1)制备3S-1,2, 3,4-四氧-β -咔琳_3_竣酸； (2)制备3S-1,2, 3,4-四氢-β -咔啉-3-羧酸甲酯； (3)将3S-1,2,3,4-四氧-β _咔琳_3_竣酸甲酷与Boc-Asp (OBzl)偶联，制得3S-N--1, 2, 3,4-四氢-β -咔啉 _3_ 羧酸甲酯； (4)从3S-N- -1，2，3，4-四氢-β -咔啉-3-羧酸甲酯脱 Boc 制得的3S-N- -1, 2, 3,4-四氧-β -昨琳-3-竣酸甲酷盐酸盐制备(3S, 12aS) -3-节氧羰基-2，3，6，7，12，12a-六氢吡嗪并吡啶并吲哚-1，4-二酮； (5)(35，12&5)-3-苄氧羰基-2，3，6，7，12，12&-六氢吡嗪并吡啶并吲哚-1，4-二酮在四氢呋喃及甲醇中在钯炭催化下氢解为(3S，12aS)-2，3，6，7，12，12a-六氢吡嗪并吡啶并吲哚_1，4_ 二酮-3-乙酸； (6)将(3S，12aS)-2，3，6，7，12，12a-六氢吡嗪并吡啶并吲哚-1，4-二酮-3-乙酸和 Tos.Leu-OBzI 偶联得到(3S，12aS)-2,3,6,7,12,12a-六氢吡嗪并吡啶并吲哚-1，4-二酮-3-乙酰-Leu-OBzl ； (7)(3S，12aS)-2，3，6，7，12，12a-六氢吡嗪并吡啶并吲哚-1，4-二酮-3-乙酰-Leu-OBzl在四氢呋喃及甲醇中钯炭催化下氢解为(3S，12aS)-2，3，6，7，12，12a-六氢吡嗪并吡啶并吲哚-1，4-二酮-3-乙酰-Leu ; (8)将(3S，12aS)-2，3，6，7，12，12a-六氢吡嗪并吡啶并吲哚-1，4-二酮-3-乙酸-Leu和HCl.Arg(NO2) -Gly-Asp (OBzl) -Val-OBzI,HCl.Arg(NO2) -Gly-Asp (0Bzl)-Phe-0Bzl 或 HCl *Arg (NO2) -Gly-Asp (OBzl) -Ser (Bzl) -OBzl 偶联制备(3S, 12aS) -2,3，6，7，12，12a-六氢吡嗪并吡啶并吲哚 _1，4-二酮-3-乙酰-Leu-Arg(NO2) -Gly-Asp (OBzl) -Val-OBzl，(3S, 12aS) -2,3,6,7,12,12a-六氢吡嗪并吡啶并吲哚-1，4-二酮-3-乙酰-Leu-Arg (NO2)-Gly-Asp (OBzl)-Phe-OBzl 和(3S，12aS)-2，3，6，7，12，12a-六氢吡嗪并吡啶并吲哚 _1，4_ 二酮-3-乙酸-Leu-Arg (NO2) -Gly-Asp (OBzl) -Ser (Bzl) -OBzl ； (9)将(3S，12aS)-2，3，6，7，12，12a-六氢吡嗪并吡啶并口引哚-1，4-二酮-3-乙酰-Leu-Arg(NO2)-Gly-Asp (OBzl)-Val-OBzl, (3S, 12aS)-2，3，6，7，12，12a-六氢吡嗪并吡啶并吲哚 _1，4_ 二酮-3-乙酰-Leu-Arg(NO2)-GIy-Asp(OBzl)-Phe-OBzl 和(3S，12aS)-2，3，6，7，12，12a_ 六氢吡嗪并吡啶并 Π引哚-1，4-二酮-3-乙酸-Leu-Arg (NO2)-Gly-Asp (OBzl)-Ser (Bzl)-OBzl 脱保护得(3S，12aS)-2，3，6，7，12，12a-六氢吡嗪并吡啶并吲哚 _1，4_ 二酮-3-乙酰-Leu-Arg-Gly-Asp-Val，(3S，12aS)-2，3，6，7，12，12a_ 六氢吡嗪并吡啶并吲哚-1，4-二酮-3-乙酰-Leu-Arg-Gly-Asp-Phe 和(3S，12aS)-2，3，6，.7，12，12a-六氢吡嗪并吡啶并吲哚 _1，4_ 二酮-3-乙酰-Leu-Arg-Gly-Asp-Ser.3.通式I 代表的化合物，式中 R 为 Leu-Arg-Gly-Asp-Val，Leu-Arg-Gly-Asp-Phe 或Leu-Arg-Gly-Asp-Ser,在水溶液中的纳米粒径。4.通式I 代表的化合物，式中 R 为 OH，Leu-Arg-Gly-Asp-Val，Leu-Arg-Gly-Asp-Phe或Leu-Arg-Gly-Asp-Ser，的抗血小板聚集活性。5.通式I 代表的化合物，式中 R 为 OH，Leu-Arg-Gly-Asp-Val，Leu-Arg-Gly-Asp-Phe或Leu-Arg-Gly-Asp-Ser，的抗血栓活性。6.权利要求1 的化合物，式中 R 为 OH，Leu-Arg-Gly-Asp-Val，Leu-Arg-Gly-Asp-Phe或Leu-Arg-Gly-Asp-Ser，在制备抗血栓药物中的用途。【文档编号】C07D471/14GK103450339SQ201210176629【公开日】2013年12月18日 申请日期:2012年5月29日 优先权日:2012年5月29日 【专利技术者】赵明, 彭师奇, 王玉记, 吴建辉, 韩爽 申本文档来自技高网...
【技术保护点】
通式I代表的四种化合物，式中R为OH，Leu?Arg?Gly?Asp?Val，Leu?Arg?Gly?Asp?Phe或Leu?Arg?Gly?Asp?Ser。FSA00000726950600011.tif
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：赵明，彭师奇，王玉记，吴建辉，韩爽，
申请(专利权)人：首都医科大学，
类型：发明
国别省市：
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