杂环羧酸修饰的抗肿瘤寡肽，其合成，抗肿瘤作用和应用制造技术

本发明专利技术公开了通式I杂环羧酸修饰的抗肿瘤寡肽，式中的RCO为1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-甲酰基，β-咔啉-3-甲酰基，1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基，异喹啉-3-甲酰基和1-甲基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-甲酰基，公开了它们的制备方法，公开了它们体外抗肿瘤细胞增殖活性，进一步公开了它们抑制荷S180瘤小鼠体内瘤体增重的活性，阐明了它们在制备抗肿瘤药物中的应用。RCO-Leu-Pro-Asn-Ile-Ser-Lys-Pro?I。

【技术实现步骤摘要】
【专利摘要】本专利技术公开了通式I杂环羧酸修饰的抗肿瘤寡肽，式中的RCO为1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-甲酰基，β-咔啉-3-甲酰基，1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基，异喹啉-3-甲酰基和1-甲基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-甲酰基，公开了它们的制备方法，公开了它们体外抗肿瘤细胞增殖活性，进一步公开了它们抑制荷S180瘤小鼠体内瘤体增重的活性，阐明了它们在制备抗肿瘤药物中的应用。RCO-Leu-Pro-Asn-Ile-Ser-Lys-Pro?I。【专利说明】杂环羧酸修饰的抗肿瘤寡肽，其合成，抗肿瘤作用和应用
本专利技术涉及通式I的杂环羧酸修饰的抗肿瘤寡肽，式中的RCO为1，2，3，4_四氢-β-咔啉-3-甲酰基，β-咔啉-3-甲酰基，1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基，异喹啉-3-甲酰基和1-甲基-1，2，3，4-四氢-β -咔啉-3-甲酰基，涉及它们的制备方法，涉及它们体外抗肿瘤细胞增殖活性，进一步涉及它们抑制荷S180瘤小鼠体内的瘤体增重活性，阐明了它们在制备抗肿瘤药物中的应用。本专利技术属于生物医药领域。RCO-Leu-Pro-Asn-1Ie-Ser-Lys-Pro I
技术介绍
恶性肿瘤是一种严重威胁人类健康的常见病，人类因恶性肿瘤而引起的死亡率在所有疾病死亡率中居第二位，仅次于心脑血管疾病。肿瘤的治疗方法有手术治疗、放射治疗和药物治疗(化学治疗)。目前，化学治疗仍然是临床治疗肿瘤的主要手段。针对临床应用的抗肿瘤药物疗效不理想和毒性大的缺陷，许多研究兴趣都转向了寻找疗效好毒性低的抗肿瘤新药。最近，抗肿瘤药物的开发已经从常规的细胞毒性化疗剂转至更基于机理的靶向阻止肿瘤生长。把血栓形成和肿瘤发生相联系是其中的目标之一。在长期的杂环药物研究中，专利技术人认识到有一类杂环羧酸，例如1，2，3，4_四氢-β -咔啉-3-羧酸，β -咔啉-3-羧酸，1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸，异喹啉-3-羧酸和1-甲基-1，2，3，4-四氢-β -咔啉-3-羧酸，不仅能够把抑制血栓形成和抑制肿瘤发生两种活性集中于一体，而且能够显示高安全性。在长期的多肽药物研究中，专利技术人认识到Leu-Pro-Asn-1le-Ser-Lys-Pro具有一定的口服抗肿瘤活性。依赖这些积累，专利技术人认识到，把这五种杂环羧酸引入Leu-Pro-Asn-1 Ie-Ser-Lys-Pro的N端,可以获得优秀的口服抗肿瘤剂。根据这些认识，提出了本专利技术。
技术实现思路
本专利技术的第一个内容是提供通式I的杂环羧酸修饰的抗肿瘤寡肽，式中的RCO为1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-甲酰基，β-咔啉-3-甲酰基，I，2，3，4-四氢异喹啉_3_甲酰基，异喹啉-3-甲酰基和1-甲基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-甲酰基。RCO-Leu-Pro-Asn-1Ie-Ser-Lys-Pro I本专利技术的第二个内容是提供制备通式I的杂环羧酸修饰的抗肿瘤寡肽的方法，该方法包括:(I)将L-色氨酸在稀硫酸催化下与甲醛进行Pictet-Spengler缩合，得到1，2，3，4-四氢-β_咔啉-3-羧酸；(2)将1，2，3，4-四氢-β -咔啉-3-羧酸在碱性条件下进行Boc保护得到2-Boc-l, 2, 3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸；(3)将1,2,3,4-四氢! _ β _昨琳-3-竣酸在二氣亚讽和甲醇中反应得到I，2, 3,4-四氢咔啉羧酸甲酯；(4)将I，2，3，4_四氢-β-咔啉羧酸甲酯在冰浴下丙酮作溶剂，用KMnO4氧化得到咔啉羧酸甲酯；(5)将咔啉羧酸甲酯在2Ν NaOH水溶液中脱去甲酯保护基，得到咔啉羧酸；(6)将L-苯丙氨酸在浓盐酸催化下与甲醒进行Pictet-Spengler缩合，得到3S-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸；(7)将3S-1，2，3，4-四氢异喹啉_3_羧酸在碱性条件下进行Boc保护得到3S-2-Boc-l，2，3，4-四氢异喹啉_3_羧酸；(8)将3S-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸在二氯亚砜和甲醇中反应得到3S-1，2，3,4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯；(9)将3S-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯在冰浴下DMF作溶剂，用KMnO4氧化得到异喹啉-3-羧酸甲酯；(10)将异喹啉-3-羧酸甲酯在2N NaOH水溶液中脱去甲酯保护基，得到异喹啉-3-羧酸；(11)将L-色氨酸在稀硫酸催化下与乙醛进行Pictet-Spengler缩合，得到(1S，3S)-1-甲基-1，2，3，4-四氢-β_咔啉-3-羧酸；(12)将(1S，3S)-1-甲基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸在碱性条件下进行Boc保护得到(IS, 3S ) -2-Boc-l-甲基-1,2,3,4-四氢昨琳-3-竣酸；(13)以保护的Leu,Pro, Asn和Ile为原料,通过液相多肽合成从N端向C端逐步接妝，得到 Boc-Leu-Pro-Asn-1le-OBzl ；(14)将 Boc-Leu-Pro-Asn-1le-OBzl 在冰浴下用 4N HCI/EA 脱除 Boc 保护基，得到Leu-Pro-Asn-1le-OBzl ；(15)以保护的Ser, Lys和Pro为原料,通过液相多肽合成从N端向C端逐步接肽，得到 Boc-Ser-Lys (Z)-Pro-OBzl ；(16)将 Boc-Ser-Lys (Z) -Pro-OBzl 在冰浴下用 4N HC1/EA 脱除 Boc 保护基，得到Ser-Lys(Z)-Pro-OBzl ；(17)将 Boc-l，2，3，4_ 四氢-β -咔啉 _3_ 羧酸与 Leu-Pro-Asn-1le-OBzl 缩合得到 3S-2-Boc-l，2，3，4-四氢-β -咔啉 _3_ 甲酰基-Leu-Pro-Asn-1le-OBzl ；(18)将 3S-2-Boc_l，2，3，4-四氢-β -咔啉 _3_ 甲酰基-Leu-Pro-Asn-1le-OBzl在2NNa0H水溶液中脱去苄酯保护基，得到3S-2-Boc-l，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-甲酰基-Leu-Pro-Asn-1le ；(19)3S-2-Boc_l，2，3，4-四氢-β-咔啉 _3_ 甲酰基-Leu-Pro-Asn-1le 与Ser-Lys (Z) -Pro-OBzl 缩合，得到 3S-2-Boc_l，2，3，4-四氢-β -咔啉-3-甲酰基-Leu-Pro-Asn-1le-Ser-Lys(Z)-Pro-OBzl ；(20)将 3S-2-Boc_l，2，3，4-四氢-β -咔啉 _3_ 甲酰基-Leu-Pro-Asn-1Ie-Ser-Lys (Z) -Pro-OBzl在三氟醋酸和三氟甲磺酸的作用下脱除保护基，得到化合物3S-1，2，3，4-四氧-β -咔琳 _3_ 甲酸基-Leu-Pro-Asn-1le-Ser-Lys-Pro ；(21)将 β -咔啉-3-羧酸与 Leu-Pro-Asn-1le-OBzl 缩合得到 β -咔啉 _3_ 甲酰-Leu-Pro-Asn-1le-OBzl ；(22)将β -咔啉-3-甲酰-Leu-Pro-Asn-1le-OBzl在2N NaOH水溶液中脱去苄酯保护基得到β -咔啉-3-甲酸-本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式I的杂环羧酸修饰的抗肿瘤寡肽，式中的RCO为1，2，3，4?四氢?β?咔啉?3?甲酰基，β?咔啉?3?甲酰基，1，2，3，4?四氢异喹啉?3?甲酰基，异喹啉?3?甲酰基和1?甲基?1，2，3，4?四氢?β?咔啉?3?甲酰基。RCO?Leu?Pro?Asn?Ile?Ser?Lys?Pro???I

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：彭师奇，赵明，王玉记，吴建辉，甘太平，
申请(专利权)人：首都医科大学，
类型：发明
国别省市：