取代呋喃并哌啶衍生物的合成新方法技术

本发明专利技术公开了取代呋喃并哌啶衍生物的合成新方法，从价廉易得的糠醛化合物原料出发，通过缩合、还原、Pictet-spengler反应等一系列简单易行的单元操作合成取代呋喃并哌啶衍生物。

【技术实现步骤摘要】
取代呋喃并哌啶衍生物的合成新方法
：本专利技术涉及医药、农药及染料等有机合成领域，主要为一种从价廉易得的糠醛原料制备取代呋喃并哌啶衍生物的新方法。
技术介绍
：目前制备取代呋喃并哌啶衍生物的方法通常如下：流程式-1流程式-1中使用的原料3-糠醛价格昂贵，生产成本较高，且在制备过程中，多步需要过柱纯化，操作繁琐。因此，有必要选择一种新的价廉、易纯化产物的方法。
技术实现思路
：本专利技术以价廉易得的糠醛为起始原料，通过缩合、还原、Pictet-spengler反应等一系列简单易行的单元操作合成取代呋喃并哌啶衍生物。本专利技术的目的是提供一种制备式(I)的方法。其中，R为苯基或取代的苯基；所述取代的苯基指苯基独立可选地被一个或多个选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基的取代基取代。优选地R基团选自苯基、对甲氧基苯基。HX选自HBr、Hl、HCl、硫酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸；优选地为HCl。本专利技术中“C1-C4烷基”是指具有直链或支链部分并含有1至4个碳原子的饱和一价烃基。此类基团的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。“C1-C4烷氧基”是指-O-C1-C4烷基。本专利技术的方法包括以下步骤：(i)起始原料a与硝基甲烷反应得到化合物b；优选地反应溶剂选自C1-C4脂肪醇、水中的一种或多种，所述反应溶剂中含有无机碱，反应温度为-20～0℃，反应时间为1～4小时；更优选地反应溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、水中的一种或多种，所用的无机碱为氢氧化钠；最优选地反应溶剂为甲醇和/或水。(ii)化合物b经过还原反应得到c；优选地反应溶剂为醚类，还原剂为金属氢化物，反应温度为-20～60℃，反应时间为2～5小时；更优选地反应溶剂为乙醚或甲基叔丁基醚，还原剂为四氢锂铝。所述醚类为R1-O-R2，R1、R2独立地为C1-C4烷基。(iii)化合物c与化合物d经过缩合反应得到e；优选地反应溶剂为甲苯，反应温度为回流温度，反应时间为0.5～2小时。(iv)化合物e经过还原得到化合物f；优选地反应溶剂选自C1-C4脂肪醇中的一种或多种，还原剂为硼氢化钠或H2/Pd/C，反应温度为-10～25℃，反应时间为1～5小时；更优选地反应溶剂为反应溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇中的一种或多种；最优选地反应溶剂为甲醇。优选地化合物f通过先用无机酸酸化成盐，再用无机碱碱化得到游离碱的方式进行纯化；更优选地所述无机酸为盐酸或硫酸的水溶液，所述无机碱为氢氧化钠或氢氧化钾；最优选地所述无机酸为盐酸水溶液，所述无机碱为氢氧化钠。(v)化合物f在甲醛、HX作用下关环得到式(I)化合物；优选地HX选自HBr、Hl、HCl、硫酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸；反应溶剂为乙醚、DMF、二氧六环的一种或多种，反应温度为-10～25℃，反应时间为0-24h。进一步优选地HX为HCl。本专利技术中术语”金属氢化物”包括但不限于氢化铝锂、硼氢化钠、Ca(BH4)2、Bu4NBH4。本专利技术中术语”H2/Pd/C”是指以Pd/C(钯碳)为催化剂，氢气为还原剂。本专利技术中术语”C1-C4脂肪醇”是指具有1至4碳原子的脂肪族的醇类。包括但不限于甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇等。本专利技术的有益效果为：A、以价廉易得的糠醛为起始原料；B、通过关键中间体f制备得到式(I)化合物；C、式(I)化合物直接从反应体系中析出得到。本专利技术中的如式(I)所示的取代呋喃并哌啶衍生物是一类有用的化学合成中间体。比如，当R为苯基时，可以通过以下流程式-2制备化合物1-腈基酰基-4-(3-(3，5-二氟-4-吗啉基苯胺基)-6-甲基)嘧啶基-呋喃并[3，2-c]哌啶。流程式-2对化合物1-腈基酰基-4-(3-(3，5-二氟-4-吗啉基苯胺基)-6-甲基)嘧啶基-呋喃并[3，2-c]哌啶进行体外生化水平抑制JAK激酶(PK)活性实验，可知其具有潜在的药理活性。具体实施方法：下面通过非限定性实施例来对本专利技术进行说明，应当理解为，此处描述的优选实施例仅用于说明和解释本专利技术，并不用于限定本专利技术。实施例1：第一步：2-硝基乙烯基呋喃方法一：-20℃条件下，向反应瓶中加入糠醛(230g)，硝基甲烷(232g)和甲醇(800mL)，机械搅拌，滴加氢氧化钠(100g)的甲醇(900mL)溶液，保持反应体系内温不高于-5℃，滴加完毕，继续以-5℃保温反应30min。停止反应，向上述体系中依次加入浓硫酸(150mL)的甲醇(300mL)溶液和水(3.6L)后，产品以黄色固体析出，抽滤、干燥得黄色粉末状固体(165g，49.5％)方法二：-20℃条件下，向反应瓶中加入糠醛(230g)，硝基甲烷(232g)和甲醇(800mL)，机械搅拌，滴加氢氧化钠(100g)的水(900mL)溶液，保持反应体系内温不高于-5℃，滴加完毕，继续以-5℃保温反应30min。停止反应，向上述体系中依次加入盐酸(270mL)和水(4L)后，产品以黄色固体析出，抽滤、干燥得黄色粉末状固体(140g，42.2％)1HNMR(CDCl3，400MHz)δ：7.82-7.82(d，1H)，7.61-7.62(d，1H)，7.53-7.56(d，1H)，6.91-6.92(d，1H)，6.59-6.61(q，1H)PPm第二步：呋喃乙胺方法一：-20℃条件下，向反应瓶中加入四氢锂铝(151g)和甲基叔丁基醚(500mL)，机械搅拌，将2-硝基乙稀基呋喃(161g)溶于甲基叔丁基醚(1.5L)后，滴加于上述反应体系中，滴加完毕，回流反应2h，停止反应，依次加入水(70mL)、6N氢氧化钠(35mL)和水(210mL)，抽滤、合并滤液、萃取、合并有机相、无水硫酸钠干燥、抽滤、浓缩，所得粗品减压蒸馏(真空40mBa下收集65-70度左右的馏分)得呋喃乙胺(68g，51.4％)。方法二：-20℃条件下，向反应瓶中加入四氢锂铝(24.4g)，滴加乙醚(400mL)与反应瓶中，机械搅拌，将2-硝基乙稀基呋喃(27.1g)溶于乙醚(350mL)后，滴加于上述反应体系中，滴加完毕，回流反应2h，停止反应，依次加入水(11mL)、6N氢氧化钠(5.9mL)和水(31mL)，抽滤，合并滤液，饱和食盐水洗，合并有机相、无水硫酸钠干燥、抽滤、浓缩，所得粗品减压蒸馏(真空40mBa下收集65-70度左右的馏分)得呋喃乙胺(11.2g，51.9％)。MS：[M+H]+＝112.21HNMR(CDCl3，500MHz)δ：7.34(s，1H)，6.32(s，1H)，6.08(s，1H)，2.98-3.02(t，2H)，2.77-2.81(t，2H)PPm第三步：N-苯亚甲基-2-(2-呋喃基)乙胺向反应瓶中加入呋喃乙胺(24.5g，1eq)和甲苯(50mL)，室温搅拌，滴加苯甲醛(23.8g，1eq)，滴加完毕，加分水器，回流反应2h，停止反应，浓缩得N-苯亚甲基-2-(2-呋喃基)乙胺(43.8g，100％)MS：[M+H]+＝200.2第四步：N-苯甲基-2-(呋喃-2-基)乙胺方法一：冰浴条件下，向反应瓶中加入N-苯亚甲基-2-(2-呋喃基)乙胺(246.5g，1eq)和甲醇(500mL)，分批加入硼氢化钠(28.83g，0.5eq)，继续反本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种合成式(I)的方法，其特征在于：(v)化合物f在甲醛、HX作用下关环得到式(I)化合物；其中R为苯基或取代的苯基，所述苯基的取代基为一个或多个选自C1?C4烷基、C1?C4烷氧基的取代基；HX选自HBr、Hl、HCl、硫酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸。FDA0000152070670000011.tif

【技术特征摘要】
1.一种合成式(Ⅰ)的方法，其特征在于：(v)化合物f在甲醛、HX作用下关环得到式(Ⅰ)化合物；其中R为苯基；HX选自HCl；反应溶剂为DMF和二氧六环的混合溶剂，反应温度为25℃，反应时间为24h。2.根据权利要求1所述的合成式(Ⅰ)的方法，其特征在于：(iv)化合物f由化合物e还原得到；3.根据权利要求2所述的合成式(Ⅰ)的方法，其特征在于：(iii)化合物e由化合物c与化合物d经过缩合反应得到；4.根据权利要求3所述的合成式(Ⅰ)的方法，其特征在于：(ii)化合物c由化合物b还原得到；5.根据权利要求4所述的合成式(Ⅰ)的方法，其特征在于：(i)化合物b由化合物a与硝基甲烷反应得到；6.根据权利要求2所述的合成式(Ⅰ)的方法，其特征在于：反应步骤(iv)中，反应溶剂选自C1-C4脂肪醇中的一种或多种，还原剂为硼氢化钠或H2/Pd/C，反应温度为-10～25℃，反应时间为1～5小时；化合物f通过先用无机酸酸化成盐，再用无机碱碱化得到游离碱的方式进行纯化。7.根据权利要求6所述的合成式(Ⅰ)的方法，其特征在于...

【专利技术属性】
技术研发人员：骆宏鹏，刘飞，陈盼，赵鑫鑫，朱新荣，桂力，王亚洲，
申请(专利权)人：江苏先声药物研究有限公司，
类型：发明
国别省市：