稠合的吡啶化合物制造技术

本发明专利技术涉及新的式(I)的5-HT2A和D3受体的双重调节剂，及其药用盐和酯，其中X、Y、A、R1、R2和R3如在本文中所述。本发明专利技术进一步涉及式(I)化合物的制备、包含它们的药物组合物及它们作为药物的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及5-HT2A和D3受体的双重调节剂、它们的制备、包含它们的药物组合物及它们作为药物的用途。尤其，本专利技术涉及式(I)化合物，其中X、Y、A、R1、R2和R3如在本文中所述，及其药用盐和酯。本专利技术的化合物及其药用盐对多巴胺D3和血清素5-HT2A受体二者具有高亲和力和选择性，并且单独或联合其他药物，有效治疗或预防精神障碍，以及其他疾病如抑郁症，焦虑症，药瘾，注意缺陷多动症，痴呆和记忆缺陷，同时表现出较少相关副作用。精神障碍涵盖各种各样的疾病，其包括精神分裂症，与精神分裂症相关的阳性、阴性和/或认知症状，情感性分裂障碍，双相型障碍，躁狂症，精神病性抑郁症，和涉及偏执狂和妄想的其他精神病。特别地，精神分裂症的特征在于综合的症状，包括阳性症状，(即妄想和幻觉)，和阴性症状，(即兴趣缺失，思维和言谈的流畅性和效率受限)。另外，现在很好认识到，认知损害是精神分裂症的第三个主要的诊断学种类，其特征在于工作记忆丧失以及其他缺乏。其他症状包括进攻性、抑郁症和焦虑症(Stahl，S.M.，Essential Psychopharmacology.NeuroscientificBasis and Practical Applications(基础神经药理学：神经科学基础和实践应用)(2000)第二版，Cambridge University Press，Cambridge，UK)。多巴胺，一种主要的儿茶酚胺神经递质，涉及各种各样的功能的调节，所述功能包括情绪、认知、运动功能和正强化。多巴胺的生物学活性通过G蛋白偶联受体(GPCR)介导，并且在人体中，已经鉴定了五种不同的多巴胺受体D1-D5，其中D2-样受体(D2，D3和D4)偶联于G-蛋白GαI。D3多巴胺受体在伏核中最高度表达并且被认为调节由来自腹侧被盖区，海马和杏仁核至伏核的神经元投射组成的边缘叶途径，其投射至额叶前皮质和扣带回皮质以及各个丘脑核。该边缘环路被认为对于情绪性行为是重要的并由此D3受体拮抗剂被提出用于调节精神障碍如幻觉，妄想和思维障碍(Joyce J.N.，Millan M.J.，Drug Discovery Today (2005)10：917-925)。另外，已经报道了，首次用药的精神分裂症患者表现出改变的D3受体表达水平(Gurevich E.V.等，Arch.Gen.Psychiatry(1997)54，225-232)和多巴胺释放水平(Laruelle M.，Presentation at Institut de Recherches InternationalesServier Workshop on Schizophrenia：Pathological Bases and Mechanisms ofAntipsychotic Action，Chicago，IL，2000)，表明被扰乱的多巴胺内稳态在精神分裂症症状的病因学中起重要作用。神经递质血清素(5-羟色胺；5-HT)参与到多种精神病病症中，包括精神分裂症(Kandel E.R.等(编辑)，Principles of Neural Science(神经科学原理)(2000)第三版，Appleton & Lange，Norwalk，CT)。多个研究提示血清素与精神障碍有关，这些研究包括在人类中用精神药物麦角酸(LSD；一种血清素激动剂)的治疗，该药物可以诱导精神分裂症类症状如幻觉(Leikin J.B.等，Med.Toxicol.Adverse Drug Exp.(1989)4：324-350)。此外，改变的血清素受体脑分布以及改变的血清素能张力，已在精神分裂症患者中被检测到(Harrison P.J.，Br.J.Psychiatry Suppl.(1999)38：12-22)。哺乳动物中，血清素通过14个5-HT GPCR的家族发挥其生物活性。5-HT2A受体在人脑的额叶前皮质中最显著表达并且在基底神经节和海马中以较低水平表达，并且主要偶联于G-蛋白Gαq。5-HT2A多晶型物与精神分裂症的遗传连锁研究(Spurlock G.等，Mol.Psychiatry(1998)3：42-49)，以及对于抗精神病药物的反应性(Arranz，M.J.等，Lancet(2000)355：1615-1616)，进一步表明5-HT2A受体在精神病的治疗和病理学方面的作用。另外，多巴胺能神经传递看起来处于5-HT2A受体的传入调节下(Porras G.等，Neuropsychopharmacolo-gy(2002)26：311-324)。全部的5-HT2A受体拮抗剂被提议适用于治疗与多巴胺能系统功能障碍相关的病症。此外，5-HT2A受体拮抗作用已被认为对于治疗精神病有益(de AngelisL.，Curr.Opin.Investig.Drugs(2002)3：106-112)。除了提及的精神障碍之外，D3和5-HT2A受体被进一步报道与其他精神病包括偏执狂和妄想(Reavill C.等，JPET(2000)294：1154-1165；HarrisonP.J.，Br.J.Psychiatry Suppl.(1999)38：12-22)，赖药性，药物滥用和停药(Vorel S.R.等，J.Neurosci.(2002)22：9595-9603；Campos A.C.等，Soc.Neurosci.Abstr.，(2003)322：8；Ashby C.R.等，Synapse(2003)48：l54-156)，注意缺陷多动症(ADHD)(Retz W.等，J.Neural.Transm.(2003)110：531-572；Levitan R.D.等，J.Affective Disorder(2002)71：229-233)，以及焦虑症和抑郁症(Reavill C.等，JPET(2000)294：1154-1165；Drescher K.等Am.Soc.Neurosci.(2002)894：6)相关联。目前用来治疗精神分裂症，双相型躁狂症和其他精神病的药物，包括典型的(D2/D3优选)或最近的非典型的药物，其表现出在多种受体处的多药理学相互作用(例如，D1，D2，D3，D4，5-HT1A，5-HT2A，5-HT2c，H1，M1，M2，M4，等)(RothB.L.等，Nat.Rev.Drug Discov.(2004)3：353-359)。尽管在治疗精神分裂症的阳性症状方面相对成功(一些患者表现出治疗抵抗性)，但是这些抗精神病药在治疗阴性症状、认知缺陷本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.07.06 EP 10168490.01.一种式(I)的化合物，
其中，
X是O或S；
Y是-C(O)-或-S(O)2-；
A是单键或双键；
条件是当X是S时，那么A是双键；
R1是氢、C1-7烷基、C1-7卤代烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、环烷基、
杂环烷基、芳基、与杂环烷基稠合的芳基、杂芳基或-N(R6)2；
其中C1-7烷基、C1-7卤代烷基、C2-7烯基和C2-7炔基任选地被1-3
个独立的R4取代；并且
其中环烷基、杂环烷基、芳基、与杂环烷基稠合的芳基、和杂
芳基任选地被一至三个独立的R5取代；
R2，R3独立地是氢、卤素、C1-7烷基、C1-7卤代烷基、羟基、C1-7烷氧基或C1-7卤代烷氧基；
R4是氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、与杂环烷基稠合的芳基、
杂芳基、-C(O)N(R6)2、-N(R6)2、-NH(CO)-C1-7烷基、羟基、C1-7烷氧基、C1-7卤代烷氧基、氧代或-S(O)2R7，其中环烷基、杂环
烷基、芳基、与杂环烷基稠合的芳基、和杂芳基任选地被一至
三个独立的R5取代；
R5是卤素、氰基、C1-7烷基、C1-7卤代烷基、环烷基、杂环烷基、
芳基、杂芳基、-C(O)N(R6)2、-N(R6)2、-NH(CO)-C1-7烷基、羟
基、C1-7烷氧基、C1-7卤代烷氧基、氧代或-S(O)2R7，其中环烷

\t基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被一至三个独立地选自卤
素、氰基、C1-7烷基、C1-7卤代烷基、羟基、烷氧基和氧代的组
中的取代基取代；
R6是氢或C1-7烷基；
R7是氢、C1-7烷基或芳基、其中芳基任选地被一至三个独立地选
自卤素、氰基、C1-7烷基、C1-7卤代烷基、羟基、C1-7烷氧基、
C1-7卤代烷氧基的组中的取代基取代；
及其药用盐和酯。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中，
X是O或S；
Y是-C(O)-或-S(O)2-；
A是单键或双键；
条件是当X是S时，那么A是双键；
R1是氢、C1-7烷基、C1-7卤代烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、环烷基、
杂环烷基、芳基、杂芳基或-N(R6)2；其中C1-7烷基、C1-7卤代
烷基、C2-7烯基和C2-7炔基任选地被一至三个独立的R4取代；
并且其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被一至三个
独立的R5取代；
R2，R3独立地是氢、卤素、C1-7烷基、C1-7卤代烷基、羟基、C1-7烷氧基或C1-7卤代烷氧基；
R4是氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-C(O)N(R6)2、-N(R6)2、
-NH(CO)-C1-7烷基、羟基、C1-7烷氧基、C1-7卤代烷氧基、氧代
或-S(O)2R7，其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被
一至三个独立的R5取代；
R5是卤素、氰基、C1-7烷基、C1-7卤代烷基、环烷基、杂环烷基、
芳基、杂芳基、-C(O)N(R6)2、-N(R6)2、-NH(CO)-C1-7烷基、羟
基、C1-7烷氧基、C1-7卤代烷氧基、氧代或-S(O)2R7；
R6是氢或C1-7烷基；
R7是氢、C1-7烷基或芳基，其中芳基任选地被一至三个独立地选
自卤素、氰基、C1-7烷基、C1-7卤代烷基、羟基、C1-7烷氧基、

\tC1-7卤代烷氧基的组中的取代基取代；
及其药用盐和酯。
3.根据权利要求1或2中任一项所述的化合物，其中X是O并且A
是单键。
4.根据权利要求1或2中任一项所述的化合物，其中X是O并且A
是双键。
5.根据权利要求1或2中任一项所述的化合物，其中X是S并且A
是双键。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中Y是-C(O)-。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中R1是氢、C1-7烷
基、C1-7卤代烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、与
杂环烷基稠合的芳基、杂芳基或-N(R6)2；其中C1-7烷基和C1...

【专利技术属性】
技术研发人员：罗卡·戈比，罗莎·马丽亚·罗得里格斯萨尔米恩托，于尔根·维希曼，
申请(专利权)人：霍夫曼拉罗奇有限公司，
类型：
国别省市：