用于偶联水溶性脂肪酸衍生物与蛋白质的材料和方法技术

本发明专利技术涉及偶联水溶性脂肪酸衍生物与治疗蛋白质的材料和方法，其包括使治疗蛋白质与活化的水溶性脂肪酸衍生物在允许偶联的条件下接触。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于偶联水溶性脂肪酸衍生物与蛋白质的材料和方法专利
本专利技术涉及用于偶联水溶性脂肪酸衍生物与蛋白质的材料和方法。专利技术背景多种分子和/或化合物已描述用于偶联于治疗蛋白质以便增加所偶联蛋白质在施用于患者后的半衰期(VeroneseFM和MeroA，BioDrugs2008；22：315-29；GregoriadisG等，IntJPharm2005；300：125-30；和ShechterY等；InternationalJournalofPeptideResearchandTherapeutics2007；第13卷：105-17)。可以将脂肪酸(FA)偶联于治疗蛋白质以形成长效衍生物。延长蛋白质或肽半衰期的此原理是基于FA可以结合人血清白蛋白(HSA；也称为白蛋白结合探针)的实情。FA与血流中人血清白蛋白的缔合可以使治疗蛋白质的半衰期获得实质性延长，这是因为其将随白蛋白一起通过新生儿Fc受体进行再循环。FA和其衍生物(例如相应甲酯)显示类似的白蛋白结合性质(SpectorAA，JLipidRes1975；16：165-79)。此长效原理的一个著名实例为来自NovoNordisk的本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.12.22 US 61/426,3561.一种水溶性脂肪酸衍生物，其包含脂肪酸或脂肪酸酯连接至水溶性连接子，所述脂肪酸衍生物稳定连接至治疗蛋白质，其中所述水溶性连接子包含水溶性聚合物、至少一个连接至所述治疗蛋白质的第一官能团，其中所述第一官能团为氨氧基，和连接至所述脂肪酸或脂肪酸酯的第二官能团，其中所述第二官能团为氨氧基。2.根据权利要求1所述的脂肪酸衍生物，其在体外或体内结合人血清白蛋白(HSA)，其具有相对于天然治疗蛋白质增加的半衰期,其中所述脂肪酸为饱和脂肪酸或不饱和脂肪酸。3.如权利要求2所述的脂肪酸衍生物，其中所述脂肪酸为支链脂肪酸。4.根据权利要求1至3中任一项所述的脂肪酸衍生物，其中所述脂肪酸包含选自由C10、C12、C14、C16、C18、C20、C22和C24组成的组的链长。5.根据权利要求1至3中任一项所述的脂肪酸衍生物，其中所述脂肪酸以所述脂肪酸上选自由以下组成的组的基团连接至所述水溶性连接子：末端羧基和ω-基团，其中所述ω-基团是选自由以下组成的组：羟基、氨基、硫基和羧基。6.根据权利要求1或2所述的脂肪酸衍生物，其中所述脂肪酸为16-羟基十六烷酸或所述脂肪酸酯为16-羟基十六烷酸甲酯。7.根据权利要求1或2所述的脂肪酸衍生物，其中所述脂肪酸酯是选自由以下组成的组：甲酯和乙酯。8.根据权利要求1至3中任一项所述的脂肪酸衍生物，其中所述脂肪酸衍生物通过肟键联稳定连接至所述治疗蛋白质，其中所述肟键联是在所述水溶性连接子上的氨氧基与所述治疗蛋白质上氧化的碳水化合物的醛基之间形成。9.根据权利要求1至3中任一项所述的脂肪酸衍生物，其中所述脂肪酸衍生物是选自由以下组成的组：a)下式的16-(2-(2-(2-(2-氨氧基乙氧基)-乙氧基)-乙氧基)-乙氧基亚氨基)-十六烷酸钠盐：以及b)16-(2-(2-(2-(2-氨氧基乙氧基)-乙氧基)-乙氧基)-乙氧基氨基)-十六烷酸甲酯：10.一种制备根据权利要求1所述的脂肪酸衍生物的方法，其包括：a)氧化脂肪酸上的ω-羟基以在所述脂肪酸上产生醛基；以及b)使包含活性氨氧基的水溶性连接子与所述醛基偶合以形成稳定肟键联；其中所述脂肪酸衍生物可溶于水；其中通过选自由以下组成的组的氧化试剂氧化所述ω-羟基：戴斯马丁高碘烷试剂(DessMartinperiodinanereagent)、Tempo试剂、乙二酰氯/DMSO、过钌酸四丙铵(TPAP)和铬VI试剂；其中所述脂肪酸为饱和脂肪酸或不饱和脂肪酸。11.一种制备根据权利要求1所述的脂肪酸衍生物的方法，其包括：a)酯化脂肪酸上的羧基以在所述脂肪酸上产生酯；b)活化脂肪酸上的ω-羟基以在步骤a)的所述脂肪酸上产生甲磺酰基；以及c)通过取代步骤b)的所述甲磺酰基偶合包含活性氨氧基的水溶性连接子，由此形成稳定的氧基亚胺-亚甲基键；其中所述脂肪酸衍生物可溶于水；其中通过选自由以下组成的组的酯化剂酯化所述羧基：乙酰氯、酸存在下的甲醇、酸存在下的乙醇、重氮甲烷和碘甲烷；其中通过选自由以下组成的组的活化剂活化所述ω-羟基：甲磺酰氯、甲苯磺酰氯和硝基苯磺酰氯；和其中所述脂肪酸为饱和脂肪酸或不饱和脂肪酸。12.如权利要求10或11所述的方法，其中所述脂肪酸为支链脂肪酸。13.根据权利要求10或11所述的方法，其中所述脂肪酸包含选自由C10、C12、C14、C16、C18、C20、C22和C24组成的组的链长。14.根据权利要求1所述的脂肪酸衍生物或根据权利要求10或11所述的方法，其中所述水溶性聚合物是选自由以下组成的组：聚乙二醇(PEG)、聚唾液酸(PSA)、羟乙基淀粉(HES)、支链淀粉、聚葡萄胺糖、玻尿酸、硫酸软骨素、硫酸皮肤素、葡聚糖、羧甲基-葡聚糖、聚丙二醇(PPG)、聚噁唑啉、聚丙烯酰基吗啉、聚乙烯醇(PVA)、聚羧酸酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚磷腈、聚噁唑啉、聚乙烯-共-马来酸酐、聚苯乙烯-共-马来酸酐、聚(1-羟甲基亚乙基羟甲基缩甲醛)(PHF)和磷酸2-甲基丙烯酰氧基-2’-乙基三甲基铵(MPC)。15.根据权利要求1所述的脂肪酸衍生物或根据权利要求10或11所述的方法，其中所述水溶性聚合物为PEG；包含选自由O3、O5、O7、O9、O11、O13和O15组成的组的链长。16.如权利要求15所述的脂肪酸衍生物或方法，其中所述水溶性连接子是选自由以下组成的组：a)下式的3-氧杂戊烷-1,5-二氧基胺：b)下式的3,6,9-三氧杂十一烷-1,11-二氧基胺：c)下式的3,6,9,12,15-五氧杂十七烷-1,17-二氧基胺：以及d)下式的3,6,9,12,15,18,21-七氧杂二十三烷-1,23-二氧基胺：17.一种制备偶联的治疗蛋白质的方法，其包括使所述治疗蛋白质上氧化的碳水化合物部分与根据权利要求1所述的脂肪酸衍生物在允许偶联的条件下接触；所述碳水化合物通过与包含选自由过碘酸钠(NaIO4)、四乙酸铅(Pb(OAc)4)和过钌酸钾(KRuO4)组成的组的氧化剂的缓冲液一起孵育而氧化；其中在所述氧化的碳水化合物部分与所述脂肪酸衍生物上的活性氨氧基之间形成肟键联；并且所述肟键联形成是由选自由以下组成的组的亲核性催化剂催化：苯胺、邻氨基苯甲酸、间氨基苯甲酸、对氨基苯甲酸、对氨基苯磺酸、邻氨基苯甲酰胺、邻甲苯胺、间甲苯胺、对甲苯胺、邻甲氧基苯胺、间甲氧基苯胺和对甲氧基苯胺。18.根据权利要求1至3任一项所述的脂肪酸衍生物或如权利要求17所述的方法，其中所述治疗蛋白质是选自由以下组成的组：因子IX(FIX)、因子VIII(FVIII)、因...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·西克曼，R·沙伊内克尔，H·罗滕施泰纳，P·图雷切克，
申请(专利权)人：巴克斯特国际公司，巴克斯特保健股份有限公司，
类型：
国别省市：