一种硫酸头孢匹罗的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种硫酸头孢匹罗的制备方法，该方法步骤如下：将硫酸头孢匹罗粗品溶解，使用活性炭与还原剂处理溶解液，无菌过滤后对溶液进行结晶，经真空干燥后得到无菌硫酸头孢匹罗晶体。使用该方法制得的无菌硫酸头孢匹罗晶体具有稳定性好、色级指标低、浊度低、水分含量小的优点。?

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及化合物的结晶方法，具体涉及。
技术介绍
硫酸头孢匹罗(Cefpirome Sulfate)是一种最新型的头孢菌素类抗生素,该药由德国Hoechst (现称Aventis)最早研制成功。头孢匹罗作为第4代头孢菌素,是已知第3和4代头孢菌素中对革兰阳性细菌抗菌活性最强的抗生素。关于硫酸头孢匹罗的制备方法，国内有不少专利。专利技术专利CN 101104621 A与CN 101362770 A都公开了精制硫酸头孢匹罗的方法，但是使用以上两种方法得到的产物纯度较低，水分含量较高，且处理过程没有进行除菌，无法保证最终产物的品质。专利CN101397304 A提出了一种钠盐沉淀精制硫酸头孢匹罗的方法，在反应过程中，会有大量的无机盐产生，从而导致产品色泽较深、含量偏低，同时反应中会有大量的水被引入，不利于最终产品的烘干。专利CN 101880291 A提出了一种滴加冰醋酸溶解硫酸头孢匹罗粗品的方法，最终制备出无菌硫酸头孢匹罗粉末，该方法虽然避免了大量无机盐的产生，但是产物晶体的稳定性无法得到保证。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种无菌硫酸头孢匹罗的制备方法。以期制备出的硫酸头孢匹罗具有稳定性好、色级指标低、浊度低、水分含量小的优点。本专利技术的目的是由以下步骤实现的: a)将硫酸头孢匹罗粗品加入乙酸乙酯水溶液中，降温至5°C，搅拌状态下向溶液中加入碱液至固体全部溶解，得到溶解液； b)向溶解液中加入丙酮，用40%硫酸溶液调pH值调至4.4-4.2，制得酸性混合液，再向酸性混合液中加入活性炭，脱色处理15-30分钟，脱色处理完成后进行过滤，滤饼用纯化水进行洗涤，收集滤液； c)使用微滤膜对滤液进行无菌过滤，得到无菌滤液； d)将无菌滤液升温至20°C，加入硫酸溶液，直到无菌滤液出现浑浊，养晶1.5-2.5h，再向无菌滤液中加入丙酮，养晶0.5-1.5h，然后经抽滤得到晶体；e)将所得晶体用丙酮进行洗涤，共洗涤三次，经真空干燥后得到无菌硫酸头孢匹罗晶体。 本专利技术步骤a)中所述乙酸乙酯水溶液，其中乙酸乙酯与水的体积比为1:0.8-1.2 ;所述碱液为氢氧化钠溶液、氨水和碳酸氢钠溶液中的一种。本专利技术步骤b)中所述的丙酮，其加入量与硫酸头孢匹罗粗品的摩尔比为30-50:I ;所述的活性炭，其加入量与硫酸头孢匹罗粗品的质量比为1:15-20。本专利技术步骤b)所述的酸性混合液，添加有还原剂，还原剂选自亚硫酸、亚硫酸钠和亚硫酸氢钠中的一种，还原剂的用量与硫酸头孢匹罗粗品的质量比为1:30-50。本专利技术步骤c)中所述微滤膜，其孔径为0.3-0.6 Pm。本专利技术步骤d)中所加入的硫酸溶液，其质量浓度在15-25%之间；所述的丙酮，其加入量与硫酸头孢匹罗粗品的摩尔比为90-150:1。本专利技术方法生产出的无菌硫酸头孢匹罗晶体其稳定性好，色级指标低，浓度高，水分含量小。具体实施方式以下实施例是对本专利技术的进一步说明，不以任何形式限制本专利技术的范围。本专利技术所使用的原料及各种设备均为市售产品。实施例1: a)将20g硫酸头孢匹罗粗品加入到70ml乙酸乙酯水溶液中，乙酸乙酯水溶液中乙酸乙酯与水的体积比为1:0.8。降温至5°C，搅拌状态下向溶液中加入NaOH溶液至固体全部溶解，得到溶解液。b)向溶解液中加入72.7mL的丙酮，用40%硫酸溶液将该溶液的pH值调至4.4-4.2之间，制得酸性混合液， 再向酸性混合液中加入0.45g活性炭与0.7g亚硫酸钠，进行脱色处理15min，脱色处理完成后进行过滤，滤饼用纯化水进行洗涤，收集滤液。c)使用微滤膜对滤液进行无菌过滤，得到无菌滤液；微滤膜的孔径为0.3pm。d)将无菌滤液升温至20°C，加入15%的硫酸溶液，直到无菌滤液出现浑浊，养晶1.5h，再向溶液中加入218.3mL丙酮，养晶0.5h，然后经抽滤得到晶体。e)将所得晶体用25ml丙酮进行洗涤，共洗涤三次，经真空干燥后得到无菌硫酸头孢匹罗晶体。实施例2: a)将20g硫酸头孢匹罗粗品加入到70ml乙酸乙酯水溶液中，水溶液中乙酸乙酯与水的体积比为1:1。降温至5°C，搅拌状态下向溶液中加入氨水至固体全部溶解，得到溶解液。b)向溶解液中加入97.0mL的丙酮，用40%硫酸溶液将该溶液的pH值调至4.4-4.2之间，制得酸性混合液，再向酸性混合液中加入0.7g活性炭与0.5g亚硫酸，进行脱色处理20min,脱色处理完成后进行过滤，滤饼用纯化水进行洗涤，收集滤液。c)使用微滤膜对滤液进行无菌过滤，得到无菌滤液；微滤膜的孔径为0.45 u m。到无菌滤液出现浑浊，养晶2h，再向溶液中加入291.1mL丙酮，养晶lh，然后经抽滤得到晶体。e)将所得晶体用25ml丙酮进行洗涤，共洗涤三次，经真空干燥后得到无菌硫酸头孢匹罗晶体。实施例3: a)将20g硫酸头孢匹罗粗品加入到70ml乙酸乙酯水溶液中，水溶液中乙酸乙酯与水的体积比为1:1.2。降温至5°C，搅拌状态下向溶液中加入碳酸氢钠溶液至固体全部溶解，得到溶解液。b)向溶解液中加入121.3mL的丙酮，用40%硫酸溶液将该溶液的pH值调至4.4-4.2之间，制得酸性混合液，再向酸性混合液中加入Ig活性炭与0.4g亚硫酸氢钠，进行脱色处理30min，脱色处理完成后进行过滤，滤饼用纯化水进行洗涤，收集滤液。c)使用微滤膜对滤液进行无菌过滤，得到无菌滤液；微滤膜的孔径为0.6 y m。d)将无菌滤液升温至20°C，加入25%的硫酸溶液，直到无菌滤液出现浑浊，养晶2.5h，再向溶液中加入363.8mL丙酮，养晶1.5h，然后经抽滤得到晶体。e)将所得晶体用25ml丙酮进行洗涤，共洗涤三次，经真空干燥后得到无菌硫酸头孢匹罗晶体。实施例4:样品质量检测 将实施例1-3制得的样品与采用旧工艺制得的硫酸头孢匹罗相比较，对比四种样品在加速试验前与10小时加速试验后的数据，具体数据如表I所示。加速试验条件:试验温度40±2°C ;加速时间10h。测量浊度时样品溶液的浓度为0.12g/ml。旧工艺的步骤如下: (I)将15g的硫酸头孢匹罗粗品溶解于50ml的甲醇中，搅拌条件下加入NaOH溶液，搅拌20分钟至固体全部溶解，得到溶解液。(2)向溶解液中加入丙酮100ml，用20%硫酸调节pH至4.5。然后加入Ig活性炭，脱色20分钟。脱色完成后进行过滤，将滤饼用IOml水洗涤，收集滤液。(3)将滤液温度保持在25°C，加入20%硫酸溶液10ml，变浑浊后养晶60分钟，然后滴加300ml丙酮，再养晶50分钟，过滤得到晶体。(4)将所得到的晶体进行减压干燥。表I高温加速试验前后各样品数据对比权利要求1.，其特征在于包括以下步骤: a)将硫酸头孢匹罗粗品加入乙酸乙酯水溶液中，降温至5°C，搅拌状态下向溶液中加入碱液至固体全部溶解，得到溶解液； b)向溶解液中加入丙酮，用40%硫酸溶液调pH值调至4.4-4.2，制成酸性混合液，再向酸性混合液中加入活性炭，脱色处理15-30分钟，脱色处理完成后进行过滤，滤饼用纯化水进行洗涤，收集滤液； c)使用微滤膜对滤液进行无菌过滤，得到无菌滤液； d)将无菌滤液升温至20°C，加入硫酸溶液，直到无菌滤液出现浑浊，养晶1.5-2.5h，再向无菌滤液中加入丙酮，养晶0.5-1本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种硫酸头孢匹罗的制备方法，其特征在于包括以下步骤：a)将硫酸头孢匹罗粗品加入乙酸乙酯水溶液中，降温至5℃，搅拌状态下向溶液中加入碱液至固体全部溶解，得到溶解液；b)向溶解液中加入丙酮，用40%硫酸溶液调pH值调至4.4?4.2，制成酸性混合液，再向酸性混合液中加入活性炭，脱色处理15?30分钟，脱色处理完成后进行过滤，滤饼用纯化水进行洗涤，收集滤液；c)使用微滤膜对滤液进行无菌过滤，得到无菌滤液；d)将无菌滤液升温至20℃，加入硫酸溶液，直到无菌滤液出现浑浊，养晶1.5?2.5h，再向无菌滤液中加入丙酮，养晶0.5?1.5h，然后经抽滤得到晶体；e)将所得晶体用丙酮进行洗涤，共洗涤三次，经真空干燥后得到无菌硫酸头孢匹罗晶体。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：侯红杰，米建伟，马金玉，
申请(专利权)人：华北制药河北华民药业有限责任公司，
类型：发明
国别省市：