钙传感受体活性化合物制造技术

通式(I)化合物、其作为钙受体活性化合物用于预防、治疗或改善与CaSR活性失调相关的生理学紊乱或疾病如甲状旁腺功能亢进的用途、包含所述化合物的药物组合物以及用所述化合物治疗疾病的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新的钙传感受体活性化合物、用于治疗的所述化合物、包含所述化合物的药物组合物、用所述化合物治疗疾病的方法以及所述化合物在制备药剂中的用途。
技术介绍
I丐传感受体(Calcium-sensing receptor,CaSR)是一种 G 蛋白偶联受体(GPCR),其通过磷脂酶C的激活而发送信号，增加1，4，5_三磷酸肌醇和细胞溶质钙的水平。CaSR属于GPCR超家族的C亚家族，GPCR超家族还包括谷氨酸受体、Y-氨基丁酸(GABA)受体、信息素受体和气味感受器，它们均具有非常大的胞外结构域。该结构域带有高的负电荷，参与钙与其它带正电荷分子的结合。CaSR在甲状旁腺中发现，但是也已经在脑、肠、垂体、甲状腺、骨组织和肾脏中鉴定出。钙传感受体(CaSR)检测细胞外钙浓度的变化并启动该细胞的功能性应答，即调节甲状旁腺素(PTH)的分泌。PTH的分泌通过作用于各种细胞如骨细胞和肾脏细胞而增加细胞外钙离子浓度；相反地，细胞外钙离子浓度通过作用于甲状旁腺细胞而抑制PTH的分泌。钙浓度和PTH水平之间的互反关系是钙内稳态维持的重要机制。I丐模拟活性(calcimimetic activity)相当于产生或引起通过细胞外I丐离子(Ca2+) e和细胞外镁离子(Mg2+) e的浓度变化所观察到的生物应答的能力。化&2+\和(Mg2+ )e离子在体内通过调节身体的许多生命机能所依赖的钙内稳态而发挥重要作用。因此，低血钙和高血钙(即其中(ca2+)e离子低于或高于平均阈值的病症)对于许多功能如心脏、肾脏或肠功能具有重要影响。它们深度影响中枢神经系统(Chattopadhyay 等人，Endocr.Review,第 17 卷，4,第 289-307 页(1996))。已经证明:在毫摩尔浓度范围内的Ca2+和Mg2+离子以及Ba2+离子刺激CaSR。可以通过β -淀粉样肽诱导脑内CaSR活化，β -淀粉样肽参与神经变性痰病如阿尔茨海默病(Ye 等人，J.Neurosc1.，47，547-554，Res.1997)。CaSR活性的失调与诸如以下的生物学紊乱相关:原发性和继发性甲状旁腺功能亢进、骨质疏松症、心血管疾病、胃肠疾病、内分泌疾病和神经变性疾病或者其中(Ca2+)e离子异常闻的一些癌症。原发性甲状旁腺功能亢进(原发性HPT)的特征为PTH和血清钙的水平升高，其通常由甲状旁腺的腺瘤引起。其可导致骨疼痛和骨吸收过量。继发性甲状旁腺功能亢进(继发性HPT)通常出现在肾功能降低的患者中，特征为PTH水平升高。其潜在原因很复杂，但是将维生素D转化为骨化三醇的能力降低和磷水平的升高在继发性HPT的发展中起重要作用。如果不进行治疗，继发性HPT的临床表现包括骨和关节疼痛以及肢体畸形。肾功能降低或肾衰竭还伴有肾性骨营养不良，例如纤维性骨炎、骨软化、无动力性骨病(adynamic bone disease)或骨质疏松症。这些疾病的特征是骨转换高或低。骨质疏松症是一种特别依赖于年龄和性别的多因素疾病。虽然绝经妇女极大地受到影响，但是逐渐证明骨质疏松症是老年男性的问题并且暂时没有最理想的治疗。其社会成本在今后可能变甚至更大，特别是当预期寿命变得更长时。目前采用雌激素、降钙素或双膦酸药物(其阻止骨吸收而不刺激骨生长)来治疗骨质疏松症。最新数据证实:间歇性地增加PTH或其衍生物在治疗骨质疏松症中是有效的，能够通过刺激骨形成来重塑骨(Whitfield等人，Drugs&Aging，15⑵第117-129页(1999))。这种用于治疗骨质疏松症的新治疗方法显示是非常有利的，虽然使用PTH激素伴有重要问题如注射途径、但是还有最近在人临床试验中观察到的出现肿瘤。可以通过阻断钙传感受体获得内源性PTH的间歇性分泌。采用CaSR激动剂阻断PTH分泌后可出现PTH的快速增加(回弹效应)，其继而在治疗骨质疏松症中是有利的。对CaSR具有激活作用的化合物(CaSR激动剂)，即选择性地作用于CaSR以模拟或增强Ca2+作用的化合物，称为钙模拟剂(calcimimetic)。另一方面，对CaSR具有拮抗作用的化合物(CaSR拮抗剂，即压制或抑制Ca2+作用的化合物)称为钙阻滞剂(calcilytic)。最近发现钙传感受体是开发新治疗方法的有效靶标，例如采用钙模拟剂治疗腹泻。 已经显示钙模拟剂在商业上可用于治疗甲状旁腺功能亢进(HPT):钙模拟化合物Ciuacaket 可购买获得用于治疗透析的慢性肾脏疾病患者中的继发性HPT和用于治疗甲状旁腺癌患者中的原发性HPT。因此，已经获得了在人中钙传感受体(CaSR)激活剂的概念的证据，并且充分确定了临床相关性。其它钙模拟化合物例如在W002/059102、W098/001417、W005/065050、W005/34928、W003/099814、W003/099776, W000/21910、W001/34562、W001/090069, W097/41090、US6, 001，884、W096/12697、EP1203761、TO95/11221、TO93/04373、EP1281702、W002/12181、W004/56365、W004/069793, W004/094362, US2004242602, W004/106280, W004/106295,W004/106296、W005/068433、W005/115975、EP1757582、W02009/051718、W02008/019690、W02009/065406 和 TO2010/021351 中有记载。专利技术简述本专利技术的新化合物是人钙传感受体(CaSR)的调节剂如激活剂或激动剂，因此可用于治疗或预防涉及CaSR活性调节的大量疾病或生理学障碍。因此，本专利技术涉及通式I化合物及其立体异构体、可药用盐、溶剂合物或水合物:权利要求1.通式I化合物及其立体异构体和可药用盐:2.根据权利要求1的化合物，由式Ia或Ib表示:3.根据权利要求1或2的化合物，其中Ar表示任选被一个或多个相同或不同的取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自氯、氟或Cu烷氧基。4.根据权利要求3的化合物，其中Ar表示4-氟-3-甲氧基苯基、3-氯苯基或3-乙氧基苯基。5.根据权利要求1-2任一项的化合物，其中Ar表示包含1-3个选自O的杂原子的C2_5杂环烧基苯基。6.根据权利要求1-5任一项的化合物，其中R1选自Cy烷基、C2_4链烯基、C2_4炔基、羟基c2_4烷基、氨基C2_4烷基、羟基C2_4烷基氨基C2_4烷基、CV2烷基磺酰基氨基c2_4烷基、氨基磺酰基Cu烷基、氨基羰基Cy烷基或包含1-2个选自N、O和S的杂原子的C3_5杂环烷基，其中所述Cu烷基、c2_4链烯基、c2_4炔基、羟基c2_4烷基、氨基c2_4烷基、羟基c2_4烷基氨基C2_4烷基、CV2烷基磺酰基氨基C2_4烷基、氨基磺酰基Cy烷基、氨基羰基CV4烷基或包含1-2个选自N、O和S的杂原子的C3_5杂环烷基任选进一步被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、羟基、C1^2烷基磺酰基氨基或-NH2。6.根据权利要求1-5任一项的化合物，其中R1选自甲基磺酰基氨基乙基、氨基磺酰基本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：P·韦德索，L·K·A·布莱尔，
申请(专利权)人：利奥制药有限公司，
类型：
国别省市：