【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及某些取代的吡唑并苯基苯磺酰胺化合物,它们对蛋白激酶活性起调节作用。本专利技术化合物因此可用于治疗由蛋白激酶活性失调引起的疾病。本专利技术还提供用于制备这些化合物的方法,含这些化合物的药物组合物,以及使用含这些化合物的药物组合物治疗疾病的方法。
技术介绍
经典的Ras、Raf、MEK (有丝分裂原活化蛋白激酶/胞外信号调节激酶)、ERK (胞外信号调节激酶)通道在与细胞环境有关的多种细胞功能(包括细胞增殖、分化、存活、无限增殖化和血管生成)的调节中起关键作用(详述见Peyssonnaux and Eychene, Biology ofthe cell, 2001, 93, 3-62)。在此通道中,Raf家族成员在与Ras上承载的三磷酸鸟苷(GTP)结合时被招募到质膜中,造成Raf蛋白的磷酸化和活化。活化的Raf随后将MEK磷酸化和活化,后者又将ERK磷酸化和活化。ERK由于活化而从胞质转移到细胞核中,引起诸如Elk-1和Myc的转录因子的磷酸化并调节其活性。已报道该Ras/Raf/MEK/ERK通道通过下述作用对致瘤表型作出贡献:诱发无限增殖化,与生长因子无关的生长,对生长抑制信号不敏感,侵袭和转移的能力,刺激血管生成和抑制凋亡(评述见Kolch等,Exp.Rev.Mol.Med.2002, 25 April,http://www.expertreviews.0rg/02004386h.htm)。实际上,在所有人类肿瘤的大约 30%中,ERK磷酸化得到增强(Hoshino等,Oncogene, 1999, 18, 813-822)。这可能是该 ...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.08.03 EP 10171759.31.式⑴化合物2.式⑴化合物3.根据权利要求1和2中任一项的化合物,其中m是从O到3的整数。4.根据权利要求1和2中任一项的化合物,其中m是O、I或2。5.根据权利要求1至4中任一项的化合物,其中Rl选自以下基团:三氟甲基、卤素、氰基、(《5、殿61 7、0)( 10、0)殿111 12,或任选取代的选自(C1-C8)烷基、(C3-C8)环烷基或杂环基的基团。6.根据权利要求1至5中任一项的化合物,其中Rl是任选取代的选自(C3-C8)环烷基或杂环基的基团。7.根据权利要求1的化合物,其中Rl是氢。8.根据权利要求1至7中任一项的化合物,其中R2和R3独立地选自氢和卤素。9.根据权利要求1至8中任一项的化合物,其中R4具有结构(III)和R14是氢,或者R4具有结构(IV)10.根据权利要求1至8中任一项的化合物,其中R4具有结构(V)、R14是氢和X是N,或者R4具有结构(VI)11.化合物,其选自: 1)2,5- 二氟-N- {2-氟-3- [1- (1-异丙基-哌啶-4-基)-4-吡啶-4-基-1H-批唑-3-基]-苯基}-苯磺酰胺; 2)N- {3- [1- (1-环丙基-哌啶-4-基)-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基]-2-氟-苯基} -2, 5- 二氟-苯磺酰胺; 3)N- {3- [4- (2-氨基-嘧啶-4-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-基]_2_ 氟-苯基} -2,5- 二氟-苯磺酰胺; 4)N- {3- [4- (2-氨基-吡啶-4-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-基]_2_ 氟-苯基} -2,5- 二氟-苯磺酰胺; 5)2,5- 二氟-N-{2-氟-3-[1-(1-甲基-哌啶 _4_ 基)-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基]-苯基}-苯磺酰胺; 6)N-{3-[4-(2-氨基-嘧啶-4-基)-1-(1-甲基-哌啶-4-基)_1Η_吡唑-3-基]-2-氟-苯基} -2,5- 二氟-苯磺酰胺; 7)2,5- 二氟-N- {2-氟-3- [1- (2-氟-乙基)~4~ 吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基]-苯基}-苯磺酰胺; 8)2,5-二氟-N-{2-氟-3-[1-(1-甲基-哌啶 _4_ 基)-4-(1Η-吡咯并[2,3_b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-苯基}-苯磺酰胺; 9)2,5- 二氟-N- [2-氟-3-(1-异丙基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑_3_基)-苯基]-苯磺酰胺; 10)N- {3- [4- (2-氨基-嘧啶-4-基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-基]-2-氟-苯基} -2, 5- 二氟-苯磺酰胺; 11)N- {3- [4- (2-氨基-嘧啶-4-基)-1- (2-氟-乙基)-1H-吡唑-3-基]-2-氟-苯基} -2, 5- 二氟-苯磺酰胺; 12)N-{3-[4-(2-氨基-吡啶-4-基)-1_异丙基-1H-吡唑-3-基]-2-氟-苯基} -2, 5- 二氟-苯磺酰胺;13)N- {3- [4- (2-氨基-吡啶-4-基)-1- (2-氟-乙基)-1H-吡唑-3-基]-2-氟-苯基} -2, 5- 二氟-苯磺酰胺; 14)N-{3-[4-(2-氨基-吡啶-4-基)-1-(四氢-吡喃-4-基)_1Η_吡唑-3-基]-2-氟-苯基} -2,5- 二氟-苯磺酰胺; 15)N-{3-[4-(2-氨基-嘧啶-4-基)-1-(四氢-吡喃-4-基)_1Η_吡唑-3-基]-2-氟-苯基} -2,5- 二氟-苯磺酰胺; 16)2,5- 二氟-N-{2-氟-3-[4-吡啶-4-基 _1_(四氢-吡喃 ~4~ 基)_1Η_ 批唑-3-基]-苯基}-苯磺酰胺; 17)N-{3-[4-(2-氨基-吡啶-4-基)-1_环戊基-1H-吡唑-3-基]-2-氟-苯基} -2, 5- 二氟-苯磺酰胺; 18)N-{3-[4-(2-氨基-嘧啶-4-基)-1 -(1-异丙基-哌啶_4_基)_1Η_吡唑-3-基]-2-氟-苯基} -2,5- 二氟-苯磺酰胺; 19)2,5- 二氟-N- [2-氟-3-(1-氧杂环丁 _3_基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基}-苯磺酰胺; 20)N-(3-{4-[2-(2-氨基-嘧啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-1-乙基-1H-吡唑-3-基} -2-氟-苯基)-2,5- 二氟-苯磺酰胺; 21)N-{3-[4-(2-氨基-吡啶-4-基)-1-(1-环丙基-哌啶-4-基)_1Η_吡唑-3-基]-2-氟-苯基} -2,5- 二氟-苯磺酰胺; 22)2,5- 二氟-N-{2-氟-3-[4-(2-氟吡啶-4-基)-1-(1-甲基哌啶 _4_ 基)-1H-吡唑-3-基]苯基}苯磺酰胺; 23)Ν-{3-[1-(4,4-二氟环己基)-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2-氟苯基} -2, 5- 二氟苯磺酰胺; 24)N- {4- [3- (3- {[ (2, 5- 二氟苯基)磺酰基]氨基} ~2~氟苯基)-1-(四氢-2H-批喃-4-基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-基}乙酰胺; 25)2, 5_ 二氣-N-{2_ 氣 _3_ [4_ (2_ 氣批P定 _4_ 基)_1_(四氧-2H-批喃-4-基)-1H-批唑-3-基]苯基}苯磺酰胺; 26)2,5- 二氟-N- {2-氟-3- [1- (1-甲基哌啶-4-基)-4- (2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}苯磺酰胺; 27)2,5- 二氟-N-{2-氟-3-[4-(2-甲基吡啶-4-基)_1_(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}苯磺酰胺; 28)N-{4-[3-(3-{[(2, 5- 二氟苯基)磺酰基]氨基}-2_氟苯基)-1-(四氢-2H-批喃-4-基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-基} -2-甲基丙酰胺; 29)N-{4-[3-(3-{[(2,5-二氟苯基)磺酰基]氨基}_2_氟苯基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-基}乙酰胺; 及其可药用的盐。12.根据权利要求11的化合物,其选自: 1)2,5- 二氟-N- {2-氟-3- [1- (1-异丙基-哌啶-4-基)-4-吡啶-4-基-1H-批唑-3-基]-苯基}-苯磺酰胺;2)N- {3- [1- (1-环丙基-哌啶-4-基)-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基]-2-氟-苯基} -2, 5- 二氟-苯磺酰胺; 3)N- {3- [4- (2-氨基-嘧啶-4-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-基]_2_ 氟-苯基} -2,5- 二氟-苯磺酰胺; 4)N- {3- [4- (2-氨基-吡啶-4-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-基]_2_ 氟-苯基} -2,5- 二氟-苯磺酰胺; 5)2,5- 二氟-N-{2-氟-3-[1-(1-甲基-哌啶 _4_ 基)-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基]-苯基}-苯磺酰胺; 6)N-{3-[4-(2-氨基-嘧啶-4-基)-1-(1-甲基-哌啶-4-基)_1Η_吡唑-3-基]-2-氟-苯基} -2,5- 二氟-苯磺酰胺; 7)2,5- 二氟-N- {2-氟-3- [1- (2-氟-乙基)-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基]-苯基}-苯磺酰胺; 8)2,5-二氟-N-{2-氟-3-[1-(1-甲基-哌啶 _4_ 基)-4-(1Η-吡咯并[2,3_b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-苯基}-苯磺酰胺...
【专利技术属性】
技术研发人员:M普利西,C马乔奥尼,G特拉夸恩迪,A斯科拉罗,D多纳蒂,
申请(专利权)人:内尔维安诺医学科学有限公司,
类型:
国别省市:
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