作为蛋白激酶抑制剂的3,4-二芳基吡唑的亚磺酰氨基衍生物制造技术

本发明专利技术公开作为亚磺酰氨基3,4-二芳基吡唑衍生物的化合物或其药学上可接受的盐、其制备方法和包含它们的药用组合物；这些化合物可用于治疗由改变的蛋白激酶活性引起和/或与其相关的疾病，如癌症、病毒性感染、HIV-感染个体中AIDS发展的预防、细胞增殖性疾病、自身免疫和神经退行性疾病；还公开其作为前药的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为蛋白激酶抑制剂的3, 4- 二芳基吡唑的亚磺酰氨基衍生物本专利技术涉及某些可调节蛋白激酶的活性的亚磺酰氨基3，4- 二芳基吡唑化合物。 因此本专利技术化合物可用于治疗由失控的蛋白激酶活性引起的疾病。本专利技术还提供制备这些化合物的方法、包含这些化合物的药用组合物和利用包含这些化合物的药用组合物治疗疾病的方法。蛋白激酶(PKs)出现机能失调是多种疾病的标志。大部分致癌基因和原癌基因均与PKs的人癌指定遗传密码有关。PKs的活性增加也与很多非恶性疾病有关，如良性前列腺增生、家族性腺上皮增生、息肉病、多发性神经纤维瘤、银屑病、与动脉粥样硬化有关的血管平滑肌细胞增殖、肺纤维化、关节炎、肾小球性肾炎和术后狭窄和再狭窄。PKs还涉及炎性病症和病毒和寄生虫的并发症。PKs也可在神经变性疾病的发病和发展中发挥主要作用。有关PKs机能失调或失控的一般参考文献可参见例如Current Opinion in Chemical Biology 1999， 3， 459 - 465 and Carcinogenesis 2008， 29， 1087-191。在本领域已知的几种蛋白激酶中，典型的Ras、Raf、MEK (有丝分裂原激活蛋白激酶/胞外信号_调节激酶激酶)、ERK (胞外信号-调节激酶)途径在各种依赖细胞环境(cellular context)的细胞功能的调节中发挥重要作用,包括细胞增殖、分化、生存、无限增殖化和血管生成(综述见 Peyssonnaux and Eychene, Biology of the Cell, 2001, 93，3-62)。在该途径中，Raf家族成员被募集至质膜，在其上结合装载三磷酸鸟苷(GTP) 的Ras，导致Raf蛋白的磷酸化和激活。然后激活的Rafs磷酸化和激活MEKs，其依次磷酸化和激活ERKs。在激活时，ERKs从细胞质中易位至细胞核，导致如EIk-I和Myc的转录因子的活性的磷酸化和调整。已有报道通过诱发无限增殖化、不依赖生长因子的生长、对抑制生长的信号的不敏感性、侵入和转移的能力，通过刺激血管生成和通过抑制细胞凋亡， Ras/Raf/MEK/ERK 途径有助于致瘤性表型(综述见 Kolch et al. , Exp. Rev. MoI. Med., 2002，4，1-18)。事实上，在大约30%的所有人体肿瘤中ERK磷酸化增强(Hoshino et al.， Oncogene, 1999，18，813-822)。这可能是该途径的关键成员的过表达和/或突变的结果O已报道三种Raf丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶同种型Raf-l/c-Raf、B-Raf和A-Raf (综述见 Mercer and Pritchard, Biochim. Biophys. Acta, 2003, 1653, 25-40),认为其基因起因于基因复制。大多数组织中都表达所有三种Raf基因，但存在差别c-Raf在各处都高水平地表达，而B-Raf的高水平表达发现于神经元组织中，A-Raf发现于泌尿生殖组织中。高同源性Raf家族成员具有重叠但独特的生物化学活性和生物学功能(Hagemann and Rapp, Expt. Cell Res. 1999，253，34-46)。正常鼠科动物发育都需要所有三种Raf 基因的表达，但是完成妊娠期需要c-Raf和B-Raf。B-Raf -/-小鼠在E12. 5死亡，原因是内皮细胞的细胞凋亡增加引起的血管出血(Wojnowski et al, Nature Genet. , 1997, 16，293-297)。据报道B-Raf是涉及细胞增殖和致癌性Ras的原始靶标的主要同种型。激活5种体细胞错义突变已被鉴定为主要是B-Raf，其在恶性皮肤黑素瘤中的出现频率为 66%(Davies et al. , Nature, 2002, 417，949- 954)并且还存在于广泛范围的人类癌症中，包括但不限于乳头状甲状腺瘤(Cohen et al. , J. Natl. Cancer Inst. , 2003, 95, 625-627)、胆管癌(Tannapfel et al. , Gut, 2003, 52，706-712)、结肠和卵巢癌(Davies et al.，Nature, 10 2002, 417，949-954)。B-Raf 中最频繁的突变(80%)是位置 600 处的谷氨酸取代缬氨酸。这些突变增加B-Raf的基础激酶活性，并被认为从上流增值驱动(包括Ras和生长因子受体的激活)中解除Raf/MEK/ERK信号传导，导致ERK的本质性激活。 突变的 B-Raf 蛋白在 NIH3T3 细胞(Davies et al. , Nature, 2002, 15 417，949-954)和黑色素细胞(Wellbrock et al. , Cancer Res. , 2004, 64，2338-2342)中转化，并也显示对黑色素瘤细胞的存活和转化是必要的(Hingorani et al. , Cancer Res. , 2003, 63, 5198-5202)。作为Raf/MEK/ERK信号串联的关键驱动器，B-Raf代表依赖于该途径的肿瘤中的可能的干扰点。用于治疗细胞因子介导的疾病(如炎症和关节炎)的取代的吡唑衍生物公开于 G. D. Searle & Co 代表的 W098/52940 和 W000/31063 中。用于治疗癌症的轻基芳基-卩比唑衍生物公开于Cancer Research Institute代表的 TO03/055860 和 Pfizer Inc.代表的 W007/105058 中。用于治疗高增殖性疾病(如癌症)的嘧啶基-吡唑衍生物公开于SmithKline Beecham Corporation代表的W007/24843中。尽管有这些进展，但目前对所述疾病的有效治疗剂仍存在着需求。附图简述本专利技术还通过下文所述的附图进行示例性说明。图I指缓冲液中的稳定性研究并显示化合物2号(式(I)化合物的代表性化合物)在pH 7. 4的PBS缓冲液中的稳定性。图2指血浆中的稳定性研究并显示化合物2号(式(I)化合物的代表性化合物) 的新鲜小鼠血浆中向2号化合物母体的转化。现在本专利技术人已公开下述的式(I)化合物为激酶抑制剂，因此可作为抗肿瘤剂用于治疗中。因此，本专利技术的第一个目的是提供式(I)代表的亚磺酰氨基3，4-二芳基吡唑化合物及其药学上可接受的盐本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.01.27 EP 10151805.81.一种式(I)化合物及其药学上可接受的盐2.权利要求I定义的式⑴化合物，其中m是I或2。3.权利要求I或2定义的式(I)化合物，其中Rl是氢、三氯甲基、三氟甲基、卤素、氰基、OH、0R9、NR12C0R13、C0NR15R16或任选取代的选自直链或支链的(C1-C8)烷基、(C2-C8)链烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烯基、杂环基、芳基和杂芳基的基团，其中R9、R12、R13、R15和R16按权利要求I中的定义。4.权利要求1-3中任一项定义的式(I)化合物，其中R3、R4、R5和R6彼此各自独立地是氢、卤素、三氟甲基、三氯甲基或者是任选取代的选自直链或支链的(C1-C8)烷基和(C3-C8)环烷基的基团。5.权利要求1-4中任一项定义的式(I)化合物,其中R7是任选取代的选自直链或支链的(C「C8)烷基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烯基、杂环基、芳基和杂芳基的基团。6.权利要求1-5中任一项定义的式(I)化合物，其中Rl是氢、三氯甲基、三氟甲基、卤素或氰基。7.下表列出的式(I)化合物或其药学上可接受的盐[(2，5-二氟苯基)磺酰基]{3-[I-乙基-4-(吡啶-4-基)-IH-吡唑-3-基]-2，4-二氟苯基}氨基甲酸甲酯，[(2，5-二氟苯基)磺酰基]{3-[I-乙基-4-(吡啶-4-基)-IH-吡唑-3-基]-2，4-二氟苯基}氨基甲酸乙酯，[(2,5- 二氟苯基)磺酰基]{3-[I-乙基-4-(吡啶-4-基)-IH-吡唑-3-基]-2，4- 二氟苯基}氨基甲酸丙酯，[(2，5-二氟苯基)磺酰基]{3-[I-乙基-4-(吡啶-4-基)-IH-吡唑-3-基]-2，4-二氟苯基}氨基甲酸丙-2-基酯，N-[ (2，5- 二氟苯基)磺酰基]-N- {3-[I-乙基-4-(吡啶-4-基)-IH-吡唑-3-基]-2，4-二氟苯基}乙酰胺，N-[ (2，5- 二氟苯基)磺酰基]-N- {3-[I-乙基-4-(吡啶-4-基)-IH-吡唑-3-基]-2，4-二氟苯基}_N2, N2- 二甲基甘氨酰胺，([(2,5- 二氟苯基)磺酰基]{3- [ I-乙基-4-(吡啶-4-基)-IH-吡唑-3-基]-2，4- 二氟苯基}氨基)甲基乙酸酯，([(2,5-二氟苯基)磺酰基]{3-[I-乙基-4-(吡啶-4-基)-IH-吡唑-3-基]-2，4-二氟苯基}氨基)甲基苯甲酸酯，([(2,5- 二氟苯基)磺酰基]{3- [I-乙基-4-(吡啶-4-基)-IH-吡唑-3-基]-2，4- 二氟苯基}氨基)甲基N，N-二甲基甘氨酸酯，N- {[ ([ (2，5- 二氟苯基)磺酰基]{3-[I-乙基-4-(吡啶-4-基)-IH-吡唑-3-基]-2，4-二氟苯基}氨基)甲氧基]羰基}-N-甲基甘氨酸乙酯，[(2，5-二氟苯基)磺酰基]{3-[I-甲基-4-(吡啶-4-基)-IH-吡唑-3-基]-2，4-二氟苯基}氨基甲酸甲酯，[(2，5-二氟苯基)磺酰基]{3-[I-甲基-4-(吡啶-4-基)-IH-吡唑-3-基]-2，4-二氟苯基}氨基甲酸乙酯，[(2，5-二氟苯基)磺酰基]{3-[I-甲基-4-(吡啶-4-基)-IH-吡唑-3-基]-2，4-二氟苯基}氨基甲酸丙酯，[(2，5-二氟苯基)磺酰基]{3-[I-甲基-4-(吡啶-4-基)-IH-吡唑-3-基]-2，4-二氟苯基}氨基甲酸丙-2-基酯，N-[ (2，5- 二氟苯基)磺酰基]-N- {3-[I-甲基-4-(吡啶-4-基)-IH-吡唑-3-基]-2，4-二氟苯基}乙酰胺，N-[ (2，5- 二氟苯基)磺酰基]-N- {3-[I-乙基-4-(吡啶-4-基)-IH-吡唑-3-基]-2，4-二氟苯基}_N2, N2- 二甲基甘氨酰胺，([(2，5-二氟苯基)磺酰基]{3-[I-甲基-4-(吡啶-4-基)-IH-吡唑-3-基]-2，4-二氟苯基}氨基)甲基乙酸酯，([(2，5-二氟苯基)磺酰基]{3-[I-甲基-4-(吡啶-4-基)-IH-吡唑-3-基]-2，4-二氟苯基}氨基)甲基苯甲酸酯，([(2，5-二氟苯基)磺酰基]{3-[I-甲基-4-(吡啶-4-基)-IH-吡唑-3-基]-2，4-二氟苯基}氨基)甲基N，N-二甲基甘氨酸酯，N-{[([(2，5-二氟苯基)磺酰基]{3-[I-甲基-4-(吡啶-4-基)-IH-吡唑_3_基]-2，4-二氟苯基}氨基)甲氧基]羰基}-N-甲基甘氨酸乙酯，{3-[I-乙基-4-(吡啶-4-基)-IH-吡唑-3-基]-2，4-二氟苯基} [(3-氟苯基)磺酰基]氨基甲酸甲酯，{3-[I-乙基-4-(吡啶-4-基)-IH-吡唑-3-基]-2，4-二氟苯基} [(3-氟苯基)磺酰基]氨基甲酸乙酯，{3-[I-乙基-4-(吡啶-4-基)-IH-吡唑-3-基]-2，4-二氟苯基} [(3-氟苯基)磺酰基]氨基甲酸丙酯，{3-[I-乙基-4-(吡啶-4-基)-IH-吡唑-3-基]-2，4-二氟苯基} [(3-氟苯基)磺酰基]氨基甲酸丙-2-基酯，N- {3-[I-乙基-4-(吡啶-4-基)-IH-吡唑-3-基]_2，4- 二氟苯基} -N-[ (3-氟苯基) 磺酰基]乙酰胺，N- {3-[I-乙基-4-(吡啶-4-基)-IH-吡唑-3-基]_2，4- 二氟苯基} -N-[ (3-氟苯基) 磺酰基]-N2, N2- 二甲基甘氨酰胺，({3-[I-乙基-4-(吡啶-4-基)-IH-吡唑-3-基]-2，4-二氟苯基} [(3-氟苯基)磺酰基]氨基)甲基乙酸酯，({3-[I-乙基-4-(吡啶-4-基)-IH-吡唑-3-基]-2，4-二氟苯基} [(3-氟苯基)磺酰基]氨基)甲基苯甲酸酯，({3-[I-乙基-4-(吡啶-4-基)-IH-吡唑-3-基]-2，4-二氟苯基} [(3-氟苯基)磺酰基]氨基)甲基N，N-二甲基甘氨酸酯，N- {[ ({3-[I-乙基-4-(吡啶-4-基)-IH-吡唑-3-基]_2，4- 二氟苯基} [ (3-氟苯基) 磺酰基]氨基)甲氧基]羰基}-N_甲基甘氨酸乙酯，{3-[I-乙基-4-(吡啶-4-基)-IH-吡唑-3-基]-2，4- 二二氟苯基} [ (2-氟苯基)磺酰基]氨基甲酸甲酯，{3-[I-乙基-4-(吡啶-4-基)-IH-吡唑-3-基]-2，4- 二二氟苯基} [ (2-氟苯基)磺酰基]氨基甲酸乙酯，{3-[I-乙基-4-(吡啶-4-基)-IH-吡唑-3-基]-2，4- 二二氟苯基} [ (3-氟苯基)磺酰基]氨基甲酸丙酯，{3-[I-乙基-4-(吡啶-4-基)-IH-吡唑-3-基]-2，4- 二二氟苯基} [ (4-氟苯基)磺酰基]氨基甲酸丙-2-基酯，N- {3-[I-乙基-4-(吡啶-4-基)-IH-吡唑-3-基]_2，4- 二氟苯基} -N-[ (2-氟苯基) 磺酰基]乙酰胺，N- {3-[I-乙基-4-(吡啶-4-基)-IH-吡唑-3-基]_2，4- 二氟苯基} -N-[ (2-氟苯基) 磺酰基]-N2，N2- 二甲基甘氨酰胺，({3-[I-乙基-4-(吡啶-4-基)-IH-吡唑-3-基]-2，4-二氟苯基} [(2-氟苯基)磺酰基]氨基)甲基乙酸酯，({3-[I-乙基-4-(吡啶-4-基)-IH-吡唑-3-基]-2，4-二氟苯基} [(2-氟苯基)磺酰基]氨基)甲基苯甲酸酯，({3-[I-乙基-4-(吡啶-4-基)-IH-吡唑-3-基]-2，4-二氟苯基} [(2-氟苯基)磺酰基]氨基)甲基N，N-二甲基甘氨酸酯，N- {[ ({3-[I-乙基-4-(吡啶-4-基)-IH-吡唑-3-基]_2，4- 二氟苯基} [ (2-氟苯基) 磺酰基]氨基)甲氧基]羰基}-N_甲基甘氨酸乙酯，{3-[4- (2-氛基卩比唳-4-基)-I-乙基-IH-卩比唑-3-基]-2,4- 二氣苯基} [(2,5- 二氣苯基)磺酰基]氨基甲酸甲酯，{3-[4- (2-氛基卩比唳~4~基)-I-乙基-IH-卩比唑_3_基]-2,4- 二氣苯基} [(2,5- 二氣苯基)磺酰基]氨基甲酸乙酯，{3-[4- (2-氛基卩比唳~4~基)-I-乙基-IH-卩比唑_3_基]-2,4- 二氣苯基} [(2,5- 二氣苯基)磺酰基]氨基甲酸丙酯，{3-[4- (2-氛基卩比唳~4~基)-I-乙基-IH-卩比唑_3_基]-2,4- 二氣苯基} [(2,5- 二氣苯基)磺酰基]氨基甲酸丙-2-基酯，N-{3-[4-(2-氨基吡啶-4-基)-1_ 乙基-IH-吡唑-3-基]_2，4_ 二氟苯基}-N-[(2， 5- 二氟苯基)磺酰基]乙酰胺，N-{3-[4-(2-氨基吡啶-4-基)-1_ 乙基-IH-吡唑-3-基]_2，4_ 二氟苯基}-N-[(2， 5- 二氟苯基)磺酰基]_N2, N2- 二甲基甘氨酰胺，({3- [4- (2-氨基吡啶-4-基)-I-乙基-IH-吡唑-3-基]_2，4- 二氟苯基} [ (2，5- 二氟苯基)磺酰基]氨基)甲基乙酸酯，({3- [4- (2-氨基吡啶-4-基)-I-乙基-IH-吡唑-3-基]_2，4- 二氟苯基} [ (2，5- 二氟苯基)磺酰基]氨基)甲基苯甲酸酯，({3- [4- (2-氨基吡啶-4-基)-I-乙基-IH-吡唑-3-基]_2，4- 二氟苯基} [ (2，5- 二氟苯基)磺酰基]氨基)甲基N，N- 二甲基甘氨酸酯，N- {[ ({3- [4- (2-氨基吡啶-4-基)-I-乙基-IH-吡唑-3-基]_2，4- 二氟苯基} [ (2， 5- 二氟苯基)磺酰基]氨基)甲氧基]羰基}-N-甲基甘氨酸乙酯，[(2，5-二氟苯基)磺酰基]{3-[I-乙基-4-(吡啶-4-基)-IH-吡唑-3-基]-4-氟苯基}氨基甲酸甲酯，[(2，5-二氟苯基)磺酰基]{3-[I-乙基-4-(吡啶-4-基)-IH-吡唑-3-基]-4-氟苯基}氨基甲酸乙酯，[(2,5- 二氟苯基)磺酰基]{3-[I-乙基_4-(吡啶-4-基)-IH-吡唑-3-基]-4-氟苯基}氨基甲酸丙酯，[(2，5-二氟苯基)磺酰基]{3-[I-乙基-4-(吡啶-4-基)-IH-吡唑_3_基]-4-氟苯基}氨基甲酸丙-2-基酯，N-[(2，5- 二氟苯基)磺酰基]-Ν-{3-[1-乙基-4-(吡啶-4-基)_1Η_吡唑-3-基]-4-氟苯基}乙酰胺，Ν-[(2，5- 二氟苯基)磺酰基]-Ν-{3-[1-乙基-4-(吡啶-4-基)_1Η_吡唑-3-基]-4-氟苯基} -Ν2，Ν2- 二甲基甘氨酰胺，([(2，5-二氟苯基)磺酰基]{3-[I-乙基-4-(吡啶-4-基)-IH-吡唑-3-基]-4-氟苯基}氨基)甲基乙酸酯，([(2，5-二氟苯基)磺酰基]{3-[I-乙基-4-(吡啶-4-基)-IH-吡唑_3_基]-4-氟苯基}氨基)甲基苯甲酸酯，([(2，5-二氟苯基)磺酰基]{3-[I-乙基-4-(吡啶-4-基)-IH-吡唑_3_基]-4-氟苯基}氨基)甲基N，N-二甲基甘氨酸酯，N-{[([(2，5- 二氟苯基)磺酰基]{3-[1_乙基-4-(吡啶-4-基)-1Η-吡唑-3-基]-4-氟苯基}氨基)甲氧基]羰基}-N-甲基甘氨酸乙酯，[(2,5- 二氟苯基)磺酰基]{3-[I-乙基-4-(吡啶-4-基)-IH-吡唑-3-基]-2-氟苯基}氨基甲酸甲酯，[(2，5-二氟苯基)磺酰基]{3-[I-乙基-4-(吡啶-4-基)-IH-吡唑_3_基]-2-氟苯基}氨基甲酸乙酯，[(2，5-二氟苯基)磺酰基]{3-[I-乙基-4-(吡啶-4-基)-IH-吡唑-3-基]-2-氟苯基}氨基甲酸丙酯，[(2，5-二氟苯基)磺酰基]{3-[I-乙基-4-(吡啶-4-基)-IH-吡唑-3-基]-2-氟苯基}氨基甲酸丙-2-基酯，N-[(2，5- 二氟苯基)磺酰基]-Ν-{3-[1-乙基-4-(吡啶-4-基)_1Η_吡唑-3-基]-2-氟苯基}乙酰胺，Ν-[(2，5- 二氟苯基)磺酰基]-Ν-{3-[1-乙基-4-(吡啶-4-基)_1Η_吡唑-3-基]-2-氟苯基} -Ν2，Ν2- 二甲基甘氨酰胺，([(2，5-二氟苯基)磺酰基]{3-[I-乙基-4-(吡啶-4-基)-IH-吡唑_3_基]-2-氟苯基}氨基)甲基乙酸酯，([(2，5-二氟苯基)磺酰基]{3-[I-乙基-4-(吡啶-4-基)-IH-吡唑_3_基]-2-氟苯基}氨基)甲基苯甲酸酯，([(2,5- 二氟苯基)磺酰基]{3-[I-乙基_4-(吡啶-4-基)-IH-吡唑-3-基]_2_氟苯基}氨基)甲基N，N-二甲基甘氨酸酯，Ν-{[([(2，5- 二氟苯基)磺酰基]{3-[1_乙基-4-(吡啶-4-基)-1Η-吡唑-3-基]-2-氟苯基}氨基)甲氧基]羰基}-N-甲基甘氨酸乙酯，[(2，5-二氟苯基)磺酰基]{3-[I-乙基-4-(吡啶-4-基)-IH-吡唑-3-基]-2-甲基苯基}氨基甲酸甲酯，[(2，5-二氟苯基)磺酰基]{3-[I-乙基-4-(吡啶-4-基)-IH-吡唑-3-基]-2-甲基苯基}氨基甲酸乙酯，[(2，5-二氟苯基)磺酰基]{3-[I-乙基-4-(吡啶-4-基)-IH-吡唑-3-基]-2-甲基苯基}氨基甲酸丙酯，[(2，5-二氟苯基)磺酰基]{3-[I-乙基-4-(吡啶-4-基)-IH-吡唑-3-基]-2-甲基苯基}氨基甲酸丙-2-基酯，Ν-...

【专利技术属性】
技术研发人员：M普利奇，C马基奥尼，G特拉昆迪，
申请(专利权)人：内尔维安诺医学科学有限公司，
类型：
国别省市：