吡唑化合物制造技术

本发明专利技术涉及新的还显示5-HT2C拮抗作用(抗抑郁和抗焦虑效果)，特别是5-HT2C反相激动作用的5-羟色胺再摄取抑制剂，其包含下式(1)所示的化合物或其药学上可接受的盐:其中R1，R2，R3和R4独立地为氢或C1-6烷基等；R5为C4-7烷基或-(CR8R9)r-E；R6，R7，R8和R9独立地为氢，氟或C1-6烷基；A为C6-10芳基或杂芳基等；r为1，2，3或4；E为C3-8环烷基或C6-10芳基等；L为氧，硫或-NR10-；n为1，2或3；R10为氢或C1-6烷基等；和X为氢或卤素等。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及含有新的吡唑衍生物或其药学上可接受的盐作为有效成分的药物。具体地，本专利技术涉及用于治疗抑郁、焦虑等或预防其复发的药物，其具有5-HT2。拮抗作用，特别是具有5_HT2。反相激动作用和5-羟色胺再摄取抑制作用。
技术介绍
抑郁是可以影响所有年龄段的人们的慢性疾病。在目前使用的各种抗抑郁剂中，最成功的ー种是选择性的5-羟色胺再摄取抑制剂(以下，有时简称为” SSRI”)。SSRIs具有比多巴胺或去甲肾上腺素再摄取抑制作用更高的5-羟色胺再摄取抑制作用。SSRIs包括例如三氟戊肟胺，西酞普兰，舍曲林和帕罗西汀，其在抑郁的药物治疗中起到主要作用。这样的SSRIs与已知作为传统的抗抑郁剂的三环系抗抑郁剂(以下，有时简称为”TCA”)相比，具有低的副作用，由此SSRIs广泛被用作高安全性的抗抑郁剂。另ー方面，也指出了 SSRIs的ー些问题。该问题包括例如需要3至8周的长的时间来表现充分的抗抑郁作用；特别是在服用SSRI后的早期，出现作为副作用的消化系统症状、例如恶心，呕吐和腹泻，和所谓的活性化障碍、例如焦虑症状和不安症状的开始或恶化；和用SSRI単独治疗的缓解率为约1/3，这对于治疗效果是不充分的。即，SSRIs表现出慢的和不充分的抗抑郁作用的起效，但副作用迅速出现。因此，在服用SSRI后早期经常给其顺应性带来坏的影响。此外，由于抗抑郁作用的起效是慢的，然后患者在经历充分的抑郁症状改善之前回复其自发性(initiative)，因此SSRIs具有在服用后的早期增加自杀风险的问题。因此，期望开发ー种新的抗抑郁剂，其抗抑郁作用的起效是迅速的且抗抑郁作用是有效的。已知5-羟色胺2C (以下，有时简称为” 5_HT2C”)配体可以影响大鼠大脑皮层中5-轻色胺和多巴胺的释放{例如,Neuropsychopharmacology, (2004), 29,1782-1789 (5-HT)，Synapse, (2000)，36，205-221 (DA))。经由 5_HT2C 受体来控制一元胺、例如5-羟色胺和多巴胺的释放的机制被认为如下所述。在分别作为起始核的脊缝际核和腹侧被盖区中，5-羟色胺神经元和多巴胺神经元被GABA( Y -氨基丁酸)神经元抑制性地控制。在GABA神经元上有5-HT2。受体。当该受体被刺激吋，GABA释放被促进，以抑制5-羟色胺神经元和多巴胺神经元。即，当5-HT2。受体被抑制吋，认为起始核中的GABA释放被抑制，以促进作为各神经元的透射目标的前额皮质或海马体中单胺、例如5-羟色胺和多巴胺的释放。另外，已经报道了对于5-HT2。受体具有反相激动作用的化合物与仅具有其抑制作用的化合物相比，表现出更有效的单胺释放的促进作用{例如，Vae Journal of Neuroscience,(2004)，24，3235-3241)。已经报道SSRI和5_ HT2C拮抗剂/反相激动剂的联合使用与SSRI単独使用的情况相比可以在早期增加大鼠前额皮质中的5-轻色胺水平(例如，Neuropsychopharmacology,(2004)，29，1782-1789)。因此，兼有5-羟色胺再摄取抑制作用和5_HT2C拮抗/反相激动作用的化合物被期望在早期阶段对于患有抑郁的病人表现出抗抑郁作用。另ー方面，作为增加抗抑郁作用的试验，已经报道了 SSRI和心情稳定药物、例如碳酸锂和三碘代酪氨酸的联合治疗，以及常用的具有5-羟色胺再摄取抑制作用的抗抑郁齐U、例如TCA和SSRUP-巴胺激动剂、例如溴麦角环肽的联合治疗对于对SSRI的单独治疗具有抵抗力的患有抑郁的病人是有效的{例如，psychiatry(1996),40,152) o因此，5_羟色胺神经元和多巴胺神经元这两者的活化被期望对于患有宽范围的抑郁的患者表现出有效的抗抑郁作用。临床上SSRI作为抗焦虑药是有用的，但是与抑郁的治疗的情况相同，需要花费数个星期来发现其治疗效果，这是ー个问题。另外，已经报道了 5_HT2C拮抗剂或反相激动剂在各种焦虑动物模型中也表现出抗焦虑作用{例如，British Journal of Pharmacology,(1996), 117,427-434,European Journal of Pharmacology, (2006) 553,171-184)。因此，兼有5-羟色胺再摄取抑制作用和5-HT2。拮抗/反相激动作用的化合物被期望表现出有效的抗焦虑作用。在患有抑郁的病人中，已知伴有焦虑症状的患有抑郁的病人的比例高，此外伴有焦虑症状的抑郁症状倾向于延长，由此伴有焦虑症状的患有抑郁的病人倾向于对于用SSRI进行的治疗具有抵抗性(嫩ガ，Psychological Medicine, (2004)，34，1299-1308)。因此，具有有效的抗焦虑作用的抗抑郁剂被认为在抑郁治疗中是极为有用的。由上述观点可知，兼有5-羟色胺再摄取抑制作用和5_HT2C拮抗作用的化合物，特别是5-HT2C反相激动作用可以通过増加由5-羟色胺再摄取抑制作用释放的5-羟色胺的量和间接增加由5-HT2C拮抗作用释放的多巴胺的量来活化5-羟色胺神经元和多巴胺神经元。因此，这样的化合物被期望是用于患有宽范围的抑郁的病人的新的抗抑郁剂，其表现出快速的作用起效并具有有效的抗抑郁作用和抗焦虑作用。期望开发包含这种新化合物的新药物。例如，US 2007/0105843 A记载了具有5-羟色胺再摄取抑制作用的药物和具有5-HT2C拮抗作用的药物的并用，和兼有5-羟色胺再摄取抑制作用和5-HT2。拮抗作用的化合物作为抗抑郁剂或抗焦虑药的使用，但没有具体记载任何兼有5-羟色胺再摄取抑制作用和5-HT2。拮抗作用、特别是5-HT2。反相激动作用的化合物。例如，下述的专利文献I 5报道了在吡唑环的3-位具有氨基甲基的化合物。专利文献I记载了例如下式P-1的3-氨基甲基吡唑衍生物。然而，其结构不同于本专利技术的化合物的结构，表现在专利文献I的化合物分别具有异丙基和被取代的苯氧基来作为在吡唑环的1-和5-位上的取代基。另外，专利文献I涉及HIV逆转录酶抑制剂，但既没有记载也没有暗示5-羟色胺再摄取作用，5-HT2。拮抗作用或5-HT2。反相激动作用I inverse agonistic action)。本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.07.15 JP 2010-1607051.式(1)的化合物或其药学上可接受的盐，2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中， R1、R2和R3独立地选自氢原子和甲基，且 R4为氢原子。3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，A为任选被取代的C6_10芳基。4.根据权利要求1 3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，X为氢原子。5.根据权利要求1 4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，L为氧原子。6.根据权利要求1 5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，n为1。7.根据权利要求1 6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中， R1, R3和R4为氢原子，且 R2为甲基。8.根据权利要求1 7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R6、R7、R8和R9为氢原子。9.根据权利要求1 8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，E是任选被取代的c3_8环烷基、任选被取代的含有I 3个氧原子作为环的构成原子的5 10元饱和杂环基、或任选被取代的苯基。10.根据权利要求1 9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，E为任选被取代的C3_8环烷基。11.根据权利要求1 10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，r为I或2。12.根据权利要求1 8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R5为任选被取代的C4_7烷基。13.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，式(I)的化合物是下述化合物的任一者: 1-[5_ (苄氧基)-1-(环己基甲基)-1H-吡唑-3-基]-N-甲基甲胺； 1-{1_(环己基甲基)-5-[(2_氟苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺； 1-{1-(环己基甲基)-5-[(3_氟苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺； 1-{1-(环己基甲基)-5-[(4_氟苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺； 1-{5-[(2-氯苄基)氧基]-1-(环己基甲基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺； 1-{5-[(3-氯苄基)氧基]-1-(环己基甲基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺； 1-{1-(环己基甲基)-5-[(2_甲基苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺； 1-{1-(环己基甲基)-5-[(3_甲基苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺； 1-{1-(环己基甲基)-5-[(2，4_ ニ氟苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺； 1-{5-[(2-氯-4-氟苄基)氧基]-1-(环己基甲基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺； 1-{1-(环己基甲基)-5-[(4_氟-2-甲基苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺； 1-{1-(环己基甲基)-5-[(2，5_ ニ氟苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺； 1-{5-[(5-氯-2-氟苄基)氧基]-1-(环己基甲基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺； 1-{1-(环己基甲基)-5-[(2_氟-5-甲基苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺； 1-{5-[(2-氯-5-氟苄基)氧基]-1_(环己基甲基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺； 1-{1-(环己基甲基)-5-[(2，5_ ニ氯苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺； 1-{5-[(2_氯-5-甲基苄基)氧基]-1_(环己基甲基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺； 1-[5_ (苄氧基)-1-(环戊基甲基)-1H-吡唑-3-基]-N-甲基甲胺； 1-U-(环戊基甲基)-5_ [(2-氟苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺； 1-U-(环戊基甲基)-5_ [(3-氟苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺； 1-U-(环戊基甲基)-5_ [(4-氟苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺； 1-{5-[(2-氯苄基)氧基]-1-(环戊基甲基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺； 1-{5-[(3-氯苄基)氧基]-1-(环戊基甲基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺； 1-U-(环戊基甲基)-5_ [(2-甲基苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺； 1-U-(环戊基甲基)-5_ [(3-甲基苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺； 1-U-(环戊基甲基)-5_ [(2，4-ニ氟苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；1-{5-[(2-氯-4-氟苄基)氧基]-1-(环戊基甲基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺； 环戊基甲基)-5-[(4_氟-2-甲基苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；1-U-(环戊基甲基)-5_ [(2，5-ニ氟苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺； 1-{5-[(5-氯-2-氟苄基)氧基]-1-(环戊基甲基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺； 1-{1_(环戊基甲基)-5-[(2_氟-5-甲基苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺； 1-{5-[(2-氯-5-氟苄基)氧基]-1-(环戊基甲基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺； 1-U-(环戊基甲基)-5_ [(2，5-ニ氯苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；1-{5-[(2-...

【专利技术属性】
技术研发人员：佐佐木泉，丰田知宏，吉永英史，夏谷格，高桥洋子，
申请(专利权)人：大日本住友制药株式会社，
类型：
国别省市：