芳基激酶抑制剂制造技术

本发明专利技术属于医药技术领域，具体涉及通式(I)所示的芳基激酶抑制剂、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中R1、R2、R3、m、n、R5、Y、W、M、L或Q如说明书中所定义；本发明专利技术还涉及这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物制剂或药物组合物，以及这些化合物在制备用于治疗和/或预防ALK或c-Met介导的癌症相关疾病的药物中的应用。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药
，具体涉及芳基激酶抑制剂、其药学上可接受的盐或其立体异构体，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物制剂或药物组合物，以及这些化合物在制备用于治疗和/或预防ALK或C-Met介导的癌症相关疾病的药物中的应用。
技术介绍
间变性淋巴瘤激酶(Anaplastic Lymphoma Kinase, ALK)是受体酪氨酸激酶家族成员，可通过自身磷酸化募集下游蛋白，进而表达特定的基因，调节细胞代谢和生长。间变性淋巴瘤激酶最早发现于间变性大细胞淋巴瘤ALCL(Anaplastic largecell lymphoma)中，ALCL是非霍奇金淋巴瘤(NHL)的一种独立类型，最新的WHO分类中ALCL被归类于外周T细胞淋巴瘤，占同期NHL的2% 7%。研究发现，正常的ALK专一表达于神经系统中，如脑，尤其是新生儿的脑中。约有半数患者产生致癌性的异常间变性淋巴瘤激酶融合蛋白(比如NPM-ALK)，从而具有独特的临床病理特征，这种变异的蛋白对临床诊断、治疗以及预后都有重要指导意义，成为目前研究的热点。ALK在某些ALCL中的异常表达来源于不同的染色体易位。这些染色体易位均可产生相应的融合蛋白。对这些融合基因分析表明，它们都含有ALK基因3’端编码胞内激酶区的基因序列，而与ALK融合的基因片段均含启动子元件及编码介导自身二聚化的序列，从而导致细胞内具有ALK激酶活性的融合蛋白高表达及过度激活，引起细胞的恶性转化。由此，ALK胞内激酶区的活性及相应的信号传导途径是导致ALCL形成的重要分子机制。目前，染色体易位和ALK的表达已经被WHO规定为ALCL的临床诊断指标之一。研发针对ALK的小分子抑制剂，可以有效的降低突变ALK基因对下游蛋白的影响，进而影响到肿瘤细胞侵袭、增殖等效应，最终影响肿瘤细胞的生长，起到抗肿瘤的作用，具有显著的临床意义。
技术实现思路
本申请人以开发对治疗和/或预防由ALK和/或c-Met介导的癌症相关疾病或非癌症相关疾病具有良好效果的芳基激酶抑制剂为目标，作出本专利技术。本专利技术的技术方案如下:通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体:本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体：其中，Y选自N或CH；R1选自氢，C1?6烷基，卤代C1?6烷基，羟基C1?6烷基，氨基C1?6烷基，磺酰基，亚磺酰基，C1?6烷基羰基，C1?6烷基磺酰基，3?8元杂环基或3?8元杂环基C1?6烷基；A选自?NR4?，?S?，?SO?或?S(O)2?，R4选自氢、C1?6烷基、卤代C1?6烷基、羟基C1?6烷基、氨基C1?6烷基、磺酰基、亚磺酰基、C1?6烷基羰基、C1?6烷基磺酰基、3?8元杂环基或3?8元杂环基C1?6烷基；R2，R3独立选自卤素原子，氰基，氨基，羟基，C1?6烷基，卤代C1?6烷基，羟基C1?6烷基，氨基C1?6烷基，C1?6烷氧基，C1?6烷基羰基或C1?6烷氧基羰基，或者R2和R4一起形成3?8元杂环基；环W代表6?14元芳基或3?14元不饱和杂环基；R5独立选自卤素原子，氰基，氨基，羟基，C1?6烷基，卤代C1?6烷基，羟基C1?6烷基，氨基C1?6烷基，C1?6烷氧基，C1?6烷基羰基或C1?6烷氧基羰基，或R5与R3一起形成3?8元环烷基或3?8元杂环基；m为1，2，3或4；n为0，1，2，3，4或5；M选自未被取代或被1?3个R6取代的6?10元芳基，3?8元环烷基或3?8元杂环基，R6独立地选自卤素原子、C1?6烷基、C1?6烷氧基、羟基、氨基、C1?6烷基氨基、二(C1?6烷基)氨基、C1?6烷基羰基或C1?6烷基磺酰基；L选自?CO?，?NH?，?O?，?CO?NH?或?NH?CO?，或L不存在，M与Q直接相连；Q选自：(1)未被取代或被1?3个R7取代的3?8元杂环基，(2)未被取代或被1?3个R7取代的C1?6烷基，R7独立地选自卤素原子、C1?6烷基、C1?6烷氧基、羟基、氨基、C1?6烷基氨基、二(C1?6烷基)氨基、C1?6烷基羰基、C1?6烷基磺酰基、3?8元杂环基或3?8元杂环基C1?6烷基。FSA00000802172600011.tif...

【技术特征摘要】
2011.10.28 CN 201110358790.71.式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体:2.按权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，具有下述通式(II)的结构:3.按权利要求2所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体: 其中，Y选自CH; R1选自氢，CV4烷基或Cy烷基羰基；A 选自-NR4-，-S-, -SO-或-S (O) 2_， R4选自氢或CV4烷基； R2，R3独立选自氢，C1^4烷基或卤代Ch烷基； 环W代表苯基或5-6元不饱和杂环基； R5独立选自齒素原子，氛基，氣基，轻基，C^4烧基或齒代CV4烧基； η 为 0，1，2，3 或4 ; M选自苯基，吡唑基，咪唑基或吡啶基； L不存在，M与Q直接相连； Q选自:(1)未被取代或被1-3个R7取代的吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基，(2)未被取代或被1-3个R7取代的甲基、乙基或丙基，R7独立地选自甲基、乙基、甲氧基、羟基、氨基、甲基氨基、二(甲基)氨基、吡咯烷-1-基、吡咯-1-基甲基或吡嗪基。4.按权利要求3所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体:5.按权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，具有下述通式(III)的结构:6.按权利要求5所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体: 其中，Y选自CH; R1选自氢，CV4烷基或Cy烷基羰基；A 选自-NR4-，-S-, -SO-或-S (O) 2_， R4选自氢或CV4烷基； R2独立选自氢，CV4烷基或卤代C^4烷基； 环W代表苯基或5-6元不饱和杂环基； R5独立选自齒素原子，氛基，氣基，轻基，C^4烧基或齒代CV4烧基； 环C为5-6元环烧基； η 为 0，1，2，3 或4 ; M选自苯基，吡唑基，咪唑基或吡啶基； L不存在，M与Q直接相连； Q选自:(1)未被取代或被1-3个R7取代的吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基，(2)未被取代或被1-3个R7取代的甲基、乙基或丙基， R7独立地选自甲基、乙基、甲氧基、羟基、氨基、甲基氨基、二(甲基)氨基、吡咯烷-1-基、吡咯-1-基甲基或吡嗪基。7.按权利要求6所述的化合物、其药学上可接受...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘兆贵，
申请(专利权)人：山东轩竹医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：