作为GPR119调节剂的哌啶基取代的内酰胺制造技术

式I化合物及其药学上可接受的盐是GPR119调节剂并适用于治疗或预防疾病，所述疾病如但不限于：2型糖尿病、糖尿病并发症、糖尿病症状、代谢综合征、肥胖症、血脂异常以及相关病状，其中X1、X2、L、R3、R4、R5、R6、R6a、R7、R9、R9a以及n具有说明书中给出的含义。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新型化合物，包含所述化合物的药物组合物，制备所述化合物的方法，以及所述化合物在治疗中的用途。更具体来说，本专利技术涉及是GPR119调节剂并用于治疗或预防疾病的某些哌啶基取代的内酰胺，所述疾病如但不限于2型糖尿病、糖尿病并发症、糖尿病症状、代谢综合征、肥胖症、血脂异常以及相关病状。此外，所述化合物在哺乳动物中用于减少食物摄取，减少体重增加以及增加饱腹感。
技术介绍
糖尿病通过升高的空腹血糖水准> 126mg/dL或口服葡萄糖耐量测试后血糖水准彡200mg/dL来诊断。糖尿病伴随烦渴、多食和多尿的经典症状(TheExpert Committee onthe Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus， Diabetes Care，1998，21，S5-19)。糖尿病的两种主要形式中，胰岛素依赖性糖尿病(I型)占糖尿病群体的5-10%。I型糖尿病特征为胰脏中几乎全部β细胞损失和很少或没有循环胰岛素。非胰岛素依赖性糖尿病(2型糖尿病)是更常见的糖尿病形式。2型糖尿病是从肌肉、脂肪和肝中胰岛素抵抗的组合以及从胰脏中部分β细胞损失发展而来的慢性代谢性疾病。疾病随着胰脏不能分泌足以克服此类抵抗的胰岛素而进展。未受控的2型糖尿病伴随心脏病、中风、神经病变、视网膜病和肾病以及其它疾病的增加风险。肥胖症是特征为身体中高水准脂肪组织的医学病状。体重指数通过用体重除以身高的平方来计算(BMI = kg/m2)，其中BMI彡30的人被认为是肥胖并建议医疗介入(For theClinical Efficacy Assessment Subcommittee of theAmerican College of Physicans.Pharmacological and surgical management ofobesity in primary care:a clinicalpractice guideline from the American Collegeof Physicians.Ann Intern Med,2005,142,525-531)。肥胖症的主要原因是增加的能量摄入并缺乏体力活动以及遗传倾向。月巴胖症导致许多疾病增加的风险，包括但不限于糖尿病、心脏病、中风、痴呆、癌症以及骨关节炎。当哺乳动物中发现一组风险因数时，存在代谢综合征(Grundy, S.M.；Brewer,H.B.Jr ;等Circulation，2004，109，433-438)。腹部肥胖症、血脂异常、高血压以及胰岛素抵抗在该疾病中占优势。类似于肥胖症，代谢综合征缘于增加的能量摄取、缺乏体力活动和衰老。主要关注在于该病状可以导致冠状动脉疾病和2型糖尿病。临床上，存在许多目前用于降低2型糖尿病患者血糖的治疗。二甲双胍(DeFronzo, R.A.；Goodman, A.Μ.N.Engl.J.Med.，1995，333，541 至 549)和 PPAR 激动剂(Wilson, Τ.Μ.，等.，J.Med.Chem.，1996，39，665-668)通过改善葡萄糖在细胞中的利用而部分缓解胰岛素抵抗。已经显示磺酰尿素治疗(Blickle，JF.Diabetes Metab.200632，113-120)通过影响胰KATP通道`而促进胰岛素分泌；然而，胰岛素增加不是葡萄糖依赖性的，并且这种治疗可以导致低血糖。最近批准的DPP4抑制剂和GLP-1模拟物通过肠降血糖素机制促进β细胞分泌胰岛素，并且这些药剂的施用导致胰岛素以葡萄糖依赖性方式释放(Vahl’T.P.,D' Alessio,D.A.,Expert Opinion on Invest.Drugs,2004,13,177-188)。然而，即使用这些较新的治疗，难以根据美国糖尿病协会推荐的指导原则实现2型糖尿病患者中血糖水准的精确控制。GPR119是在胰岛β细胞和GI道的内分泌K和L细胞中优势表达的Gs偶联受体。在肠中，该受体由内源性脂质衍生配体例如油酰乙醇胺启动(Lauffer,L.Μ.,等,Diabetes,2009，58，1058-1066)。GPRl 19被激动剂启动时，内分泌细胞释放肠激素胰高血糖素样肽I (GLP-1)、糖依赖性胰岛素释放肽(GIP)和肽YY(PYY)及其它。GLP-1和GIP具有多种对于控制血糖水准重要的作用机制(Parker, H.Ε.，等.，Diabetologia, 2009，52，289-298)。这些激素的一个作用是结合β细胞表面上的GPCR，导致细胞内c-AMP水准升高。该升高导致胰脏葡萄糖依赖性释放胰岛素(Drucker,D.J.J.Clin.1nvestigation, 2007,117,24-32 ；ffinzell, M.S.Pharmacol, and Therap.2007，116，437-448)。此外，已经显示 GLP-1 和 GIP在体内糖尿病动物模型和体外人β细胞中增加β细胞增殖并降低凋亡速率(Farilla，L.;等.，Endocrinology, 2002,143,4397-4408 ；Farilla, L.;等.，Endocrinology, 2003,1445149-5158 ；和 Hughes, T.Ε.，Current Opin.Chem.Biol.，2009，13，1-6)。目前基于GLP-1机制的疗法，例如西他列汀和ByetoK (艾塞那肽(exenatide))，已经在临床上被证明改善2型糖尿病患者的葡萄糖控制。GPR119受体也在胰岛β细胞上表达。GPRl 19激动剂可以结合胰脏GPRl 19受体并引起细胞c-AMP水准的升高，符合Gs偶联GPCR信号传导机制。然后，增加的c-AMP以葡萄糖依赖性方式释放胰岛素。GPR119激动剂通过直接作用于胰脏而增强葡萄糖依赖性胰岛素释放的能力已经在体外和体内得到证明(Chu Z.,等.，Endocrinology 2007,148:2601-9)。肠降血糖素激素在肠内的释放作用和直接结合至胰脏受体的这种双重机制可以提供GPR119激动剂超越治疗糖尿病的目前疗法的优势。GPR119激动剂通过增加PYY释放还可以有益于治疗与糖尿病相关的许多并存病，并在糖尿病不存在时治疗这些疾病。还已经报导PYY3-36的施用减少动物食物摄取(Batterham, R.L.,等.，Nature, 2002,418,650-654),增加人的饱腹感并减少人的食物摄取(Batterham, R.L.,等.，Nature, 2002,418,650-654)，增加休息机体代谢(Sloth B.,等.,Am.J.Physiol.Endocrinol.Metab.,2007,292, E1062-1068 和 Guo, Y.,等,Obesity, 2006,14，1562-1570)，增加脂肪氧化(Adams, S.H.，等.，J.Nutr.,2006,136，195-201 和 van denHoek，A.Μ.，等，Diabetes, 2004，53，1949-1952)，增加甲状腺激素活性，并提高脂联素水准。因此，由GPR本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.05.17 US 61/345,4611.一种具有通式I化合物2.如权利要求1所述的化合物，其中: L是O或NRx ; Rx是H或(1-3C)烷基； X1是N或CR1且X2是N或CR2，其中X1和X2仅一个可以是N ； R1、R2、R3和R4独立地选自H、卤素、CF3、(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基；R5是(1-3C)烷基磺酰基、(3-6C)环烷基磺酰基、(环丙基甲基)磺酰基_、苯基磺酰基-、CN、Br、CF3、任选被(1-3C)烷基取代的噁二唑基或任选被(1_3C)烷基取代的四唑基；或当X1是CR1且X2是CR2时，那么R4和R5任选地与它们所连接的原子一起形成具有1-2个独立地选自O和S的环杂原子并且任选被氧代基取代的5-6元饱和杂环，其中S存在时任选被氧化； R6是H或OH ; R6H R7是具有以下结构的基团:3.如权利要求1或2所述的化合物，其中: X1是N或CR1且X2是N或CR2，其中X1和X2仅一个可以是N ； R1、R2、R3和R4独立地选自H、卤素、CF3、(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基；并且R5是(1-3C)烷基磺酰基、(3-6C)环烷基磺酰基、(环丙基甲基)磺酰基_、苯基磺酰基-、CN、Br、CF3、任选被(1-3C)烷基取代的噁二唑基或任选被(1_3C)烷基取代的四唑基。4.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中: X1 是 CR1 ； X2是CR2 ;且 R1、R2、R3和R4独立地选自H、(1-6C)烷基、CF3和卤素。5.如权利要求4所述的化合物，其中:R1和R2独立地选自H、F和Cl ;且 R3和R4独立地选自H、Me、F、Cl和CF3。6.如权利要求4所述的化合物，其中: R1是H或F ;R2 是 H、F 或 Cl ; R3是H、F或CF3 ;且 R4 是 H、Me、F 或 Cl。7.如权利要求4所述的化合物，其中: R1和R4是H;且 R2和R3是F。8.如权利要求4所述的化合物，其中:R1、! 2 和 R4 是 H ;且R3 是 F。9.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中: X1是N;且X2 是 CR2。10.如权利要求9所述的化合物，其中R2、R3和R4独立地选自H、卤素和(1-6C)烷基。11.如权利要求9所述的化合物，其中R2、R3和R4各自是H。12.如权利要求9所述的化合物，其中R2和R4是H，且R3是Cl。13.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中: X1是CR1 ;且X2 是 N。14.如权利要求13所述的化合物，其中R1、R3和R4独立地选自H、F、Cl和Me。15.如权利要求13所述的化合物，其中R1、R3和R4各自是H。16.如权利要求1至15中任一项所述的化合物，其中R5选自(1-3C)烷基磺酰基、(3-6C)环烷基磺酰基_、(环丙基甲基)磺酰基和苯基磺酰基(C6H5SO2-)。17.如权利要求16所述的化合物，其中R5是(1-3C)烷基磺酰基。18.如权利要求17所述的化合物，其中R5是甲基磺酰基。19.如权利要求1至15中任一项所述的化合物，其中R5选自CN、Br和CF3。20.如权利要求1至15中任一项所述的化合物，其中R5是任选被(1-3C)烷基取代的噁二唑基。21.如权利要求1至15中任一项所述的化合物，其中R5是任选被(1-3C)烷基取代的四唑基。22.如权利要求1或2所述的化合物，其中X1是CR1，X2是CR2，且R4和R5与它们所连接的原子一起形成具有1-2个独立地选自O和S的环杂原子的5-6元饱和杂环，其中杂环任选被氧代基取代，并且S任选被氧化。23.如权利要求1至22中任一项所述的化合物，其中R7是具有以下结构的基团:24.如权利要求23所述的化合物，其中Ra、Rb和Re独立地选自氢、Cl和(1-4C)烷基。25.如权利要求24所述的化合物，其中Ra、Rb和Re中的两个是氢且另一个选自氢、Cl和甲基。26.如权利要求25所述的化合物，其中Ra、Rb和Re各自是氢。27.如权利要求1至22中任一项所述的化合物，其中R7是具有以下结构的基团:28.如权利要求27所述的化合物，其中Rb和Re中的一个是氢且另一个选自氢和(1-4C)烧基。29.如权利要求28所述的化合物，其中Rb和Re都是氢。30.如权利要求1至22中任一项所述的化合物，其中R7是具有以下结构的基团: 其中A1 是 CRa ； A2 是N;A3 是 CRc ； A4是N;且 Ra和Re独立地选自H、CF3>卤素、(1-4C)烷基和CN。31.如权利要求30所述的化合物，其中1^和1^中的一个是氢...

【专利技术属性】
技术研发人员：TD埃彻，JR本西克，KR康德罗斯基，JB费尔，JP费希尔，RJ辛克林，SA普拉特，A辛格，TM特纳，SA博伊德，
申请(专利权)人：阵列生物制药公司，
类型：
国别省市：