其中的R1、R2、R3和X如本文中所定义的式I化合物是丙型肝炎病毒NS5b聚合酶抑制剂。还公开了用于治疗HCV感染和抑制HCV复制的组合物和方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】杂环抗病毒化合物本专利技术提供了式I的非核苷化合物及其某些衍生物，它们可以抑制HCV RNA-依赖型RNA病毒聚合酶。这些化合物可用于治疗RNA-依赖型RNA病毒感染。它们尤其可用作丙型肝炎病毒(HCV)NS5B聚合酶的抑制剂，用作HCV复制的抑制剂以及用于治疗丙型肝炎感染。丙型肝炎病毒是世界范围内慢性肝脏疾病的主导原因(Boyer，N.等人，J.Hepatol. 200032:98-112)。感染HCV的患者面临发展为肝硬化和随后发展为肝细胞癌的危险，因此HCV是肝移植的主要原因。HCV被归为黄病毒科(Flaviviridae)病毒家族的成员，它包括黄病毒 属(flaviviruses)、痕疫病毒属(pestiviruses)和包括丙型肝炎病毒在内的Hapaceiviruses (Rice, C. Μ., “黄病毒科病毒及其复制(Flaviviridae: The virusesand their replication) ^, Fields Virology,编者Β·N.Fields, D. M. Knipe 和P. Μ. Howley, Lippincott-Raven 出版社,Philadelphia, Pa.,第 30 章，931-959，1996)。HCV是一种含有大约9. 4kb的正义单链RNA基因组的包膜病毒。病毒基因组由高度保守的5’非翻译区(UTR)、编码大约3011个氨基酸的多蛋白前体的长开放阅读框和短3’ UTR组成。HCV的基因分析已经鉴定了 6种主要基因型，它们的超过30%的DNA序列是不同的。已经鉴别了 30种以上的亚型。在美国，约70%的被感染个体为Ia型和Ib型感染。Ib型在亚洲是最常见的亚型。(X. Forns 和 J. Bukh, Clinics in Liver Diseasel9993:693-716 ；J. Bukh等，Semin. Liv. Dis. 199515:41-63)。遗憾的是，I型感染较2或3型基因型对治疗的抗性更强。(N. N. Zein, Clin. Microbiol. Rev.，200013:223-235)。病毒结构蛋白包括核衣壳核心蛋白(C)和两种包膜糖蛋白El和E2。HCV也能够编码两种蛋白酶，即由NS2-NS3区编码的锌依赖性金属蛋白酶和由NS3区编码的丝氨酸蛋白酶。这些蛋白酶是前体多蛋白的特定区域裂解为成熟肽所必需的。非结构性蛋白5(NS5B)的羧基部分包含RNA依赖性RNA聚合酶。其余的非结构性蛋白(NS4A和NS4B)的功能以及NS5A(非结构性蛋白5的氨基-末端部分)的功能仍然是未知的。据信大多数由HCV RNA基因组编码的非结构性蛋白均与RNA复制有关。目前被批准的可用于治疗HCV感染的疗法的数量是有限的。新的和现有的治疗HCV感染和抑制HCV NS5B聚合酶活性的治疗手段已经被进行了综述R. G. Gish, Sem.Liver. Dis. , 199919:5 ；Di Besceglie, A. M.和 Bacon, B. R.，Scientific American, 10月199980-85 ；G. Lake-Bakaar,慢性丙型肝炎病毒性肝病的现有和未来的疗法(Currentand Future Therapy for Chronic Hepatitis C Virus Liver Disease), Curr. DrugTarg.1nfect Dis. 20033 (3) : 247-253 ;P. Hoffmann等，丙型肝炎病毒感染实验疗法的最新专利(Recent patent on experimental therapy for hepatitis C virus infection)(1999-2002), Exp. Opin. Ther. Patents200313(11):1707-1723 ；M.P.Walker 等，慢性丙型肝炎治疗的希望之星(Promising Candidates for the treatment of chronichepatitis C), Exp. Opin.1nvesting. Drugs200312 (8) : 1269-1280 ；S. -L. Tan 等，丙型肝炎治疗现状和新兴策略(Hepatitis C Therapeutics:Current Status and EmergingStrategies), Nature Rev. Drug Discov. 20021:867-881 ;J. Z. Wu 和 Z. Hong,革巴向 NS5B RNA依赖性 RNA 聚合酶的抗-HCV 化学疗法(Targeting NS5B RNA-Dependent RNA Polymerasefor Ant1-HCV Chemotherapy), Curr. Drug Targ. -1nfect. Dis. 20033 (3):207-219。利巴韦林(1-((2R，3R，4S，5R)_3，4- 二羟基_5_羟甲基-四氢-呋喃-2-基)-1h-[i, 2，4]三唑-3-甲酸酰胺；Virazole )是一种合成的非干扰素诱导的广谱抗病毒核苷类似物。利巴韦林具有体外对抗多种DNA和RNA病毒(包括黄病毒科)的活性(Gary L. Davis. Gastroenterology, 2000，118:S104-S114)。虽然在单一疗法中利巴韦林能够在40%的患者中将血清氨基转移酶水平降低至正常，但是它不能降低HCV-RNA的血清水平。利巴韦林还具有明显的毒性，已知会诱发贫血。威拉米定(Viramidine)是一种利巴韦林前药，它能够在肝细胞中被腺苷脱氨酶转化为利巴韦林。(J. Z. ffu, Antivir. Chem.Chemother. 200617(1):33_9)干扰素(IFN)已经用于治疗慢性肝炎近十年。IFN是由免疫细胞响应病毒感染而产生的糖蛋白。已经识别了两种不同类型的干扰素1型包括若干种干扰素α和一种干扰素β，2型包括干扰素Y。I型干扰素主要由被感染的细胞产生，保护相邻细胞免受新的感染。IFN抑制很多种病毒(包括HCV)的病毒复制，当单独用于治疗丙型肝炎感染时，IFN能够抑制血清HCV-RNA至不可检测的水平。另外，IFN能够使血清氨基转移酶水平正常化。不幸的是，IFN的效应是短暂的。治疗中止后导致70%的复发率，只有10-15%表现出持续的病毒学响应和正常的血清丙氨酸转移酶水平(Davis, Luke-Bakaar,出处同上)。早期IFN疗法的一种限制是蛋白质从血液中快速清除。用聚乙二醇(PEG)对IFN进行化学衍生化使得蛋白质的药代动力学性质显著改善。PEGASYS 是干扰素a-2a和40kD支链单甲氧基PEG的缀合物，PEG-丨NTRON .是干扰素a -2b和12kD单甲氧基 PEG 的缀合物(B. A. Luxon 等人，Clin. Therap. 200224(9) : 13631383 ；A. Kozlowski 和J. M. Harris, J. Control. Release, 200172:217-224)。目前利巴韦本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.08.13 US 61/373,4341.式⑴化合物2.权利要求1所述的化合物，其中R1是任选地被卤素、CV6烷基、Cu卤代烷基、C1^6烷氧基或羟基取代的2-氧代-1，2- 二氢-吡啶-3-基，R2是(a)芳基或(b)杂芳基，其中所述芳基或所述杂芳基被(CH2)nNReRd取代并且进一步任选地被一至两个选自下列的取代基独立地取代氰基、C^6烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-烷基氨基甲酰基、N，N- 二烷基氨基甲酰基、(CH2) q_2C02H、SO2NH2Xh烷基亚磺酰基和C^6烷基磺酰基，η是零，并且R3是CF3、CH2CF3、CHR3aR3b或CR3aR3bR3。，其中⑴R3a、R3b和R3。独立地选自C^3烷基或OT3,或(ii)当合在一起时，R3a和R3b合在一起是C2_4亚烷基并且俨是C^3烷基、卤素、氰基或Q_2氟烷基。3.权利要求2所述的化合物，其中R2是苯基并且R3是CR3aR3bR'其中R3a、R3b和R3。独立地是Me或⑶3。4.权利要求1所述的化合物，其中R1是任选地被卤素、C^6烷基、Cu卤代烷基、C^6烷氧基或羟基取代的2-氧代-1，2- 二氢-吡啶-3-基，R2是NRaRb并且R3是CF3XH2CF3、CHR3aR3b或CR3aR3bR'其中(i)R3a、R31^PR3。独立地选自C1-烷基或OT3，或(ii)当合在一起时，R3a和R3b合在一起是C2_4亚烧基并且R3e是Cu烧基、齒素、氛基或CV2氣烧基。5.权利要求4所述的化合物，其中NRaRb是N1-吡咯烷-3-基甲基-甲磺酰胺。6.权利要求1所述的化合物，其中R1是2，4-二氧代-四氢-嘧啶-1-基；R2是(a)芳基或(b)杂芳基，其中所述芳基或所述杂芳基被(CH2)nNReRd取代并且进一步任选地被一至两个选自下列的取代基独立地取代氰基、C^6烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-烷基氨基甲酰基、N，N- 二烷基氨基甲酰基、(CH2)0^2CO2H, SO2NH2,C1^6烷基亚磺酰基和C^6烷基磺酰基，η是零,并且R3是CF3、CH2CF3> CHR3aR3b或CR3aR3bR3。，其中⑴R3a、R3b和R3。独立地选自C^3烷基或ra3，或(ii)当合在一...
【专利技术属性】
技术研发人员：J·李，F·X·塔拉马斯，
申请(专利权)人：弗·哈夫曼拉罗切有限公司，
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