神经调节素1及其受体作为制备或筛选抗癫痫药物靶点的用途制造技术

本发明专利技术涉及神经调节素1(NRG1)及其受体作为制备或筛选抗癫痫药物靶点的用途。本发明专利技术首次提出NRG1通过激活脑内的抑制性神经元中的鸟类血红细胞白血病病毒致癌基因同源体4(ErbB4)来抑制癫痫的发生发展过程，为有效预防、控制或治疗癫痫病提供了新靶标。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于生物技术和医药领域，更具体地，本专利技术涉及神经调节素I及其受体作为制备或筛选抗癫痫药物靶点的用途。
技术介绍
癫痫病是大脑神经 元突发性异常放电导致短暂的大脑功能障碍的一种慢性、破坏性神经系统疾病，颞叶癫痫是其最常见的一种，由于异常放电神经元所涉及的部位不同，可表现为发作的运动、感觉、植物神经、意识及精神障碍。癫痫病(Epikpsy)是一种危及人类健康的常见疾病，其发病率约占世界各地的约1_2%，目前本领域中对其还缺乏有效的治疗手段(McNamara, J.0., Huang, Y.Z.& Leonard, A.S.Molecular signaling mechanismsunderlying epileptogenesis.Sci STKE 2006,2006:12 ;Morimoto，K.，Fahnestock，M.&Racine，R.J.Kindling and status epilepticus models of epilepsy:rewiring thebrain.Prog Neurobiol2004, 73:1-60)。在癫痫发病过程中，异常电活动可以触发一系列信号级联反应，诱导神经多肽和神经营养因子的表达。过去的几十年中许多研究就这些营养因子的活性表达是否癫痫有干预作用进行了大量的观察和研究。一些促进癫痫的产生的因子如脑源性生长因子(Brainderived neurotrophic factor, BDNF)被鉴定出来,但是那些在这个过程中起着对体内稳态的反向制衡作用的生长因子却鲜为人知。更重要的是，目前已经鉴定出来的那些营养因子如BDNF和神经肽Y都对体内本底状态(而不仅仅是癫痫活动状态)的神经元兴奋性和突触传递产生着重要的作用。针对这些靶点的药物或干预操作势必带着很严重甚至是致命性的副作用，从而限制了其在癫痫病中的实践应用。综上，尽管目前已知一些癫痫在遗传学和流行病学上的病因，本领域人员除了外科切除手术以外仍然没有找到理想的抗癫痫靶点和有效的药物。因此，本领域迫切需要从癫痫发病机制出发，研究找到抗癫痫靶点以及药物。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种神经调节素I (NRGl)或其上调剂的用途。本专利技术的另一目的在于提供一种鸟类血红细胞白血病病毒致癌基因同源体4(ErbB4)磷酸化促进剂的用途。本专利技术的另一目的在于提供一种基于NRG1、ErbB4及其相互作用来筛选药物的方法。在本专利技术的第一方面，提供一种神经调节素I(NRGl)或其上调剂的用途，用于制备预防、改善或治疗癫痫的组合物。在一个优选例中，所述的神经调节素I通过与鸟类血红细胞白血病病毒致癌基因同源体4 (ErbB4)相互作用，促进鸟类血红细胞白血病病毒致癌基因同源体4磷酸化，预防、改善或治疗癫痫。在另一优选例中，所述的神经调节素I的上调剂包括:神经调节素I的功能片段；重组表达神经调节素I或其功能片段的质粒。在另一优选例中，所述的功能片段含NRGl的EGF功能区。在另一优选例中，所述的功能片段是如GenBank登录号NM_013956.3中第176-246位(含NRGl的EGF功能区)的多肽或该多肽的变异体或衍生物。在另一优选例中，所 述的神经调节素I选自:氨基酸序列如GenBank登录号NM_013956.3或其中第176-246位(含NRGl的EGF功能区)的多肽或该多肽的变异体或衍生物。更佳地，所述的变异体或衍生物选自JfGenBank NM_013956.3或其中第176-246位(含NRGl的EGF功能区)所示氨基酸序列经过一个或多个(如1-30个；较佳地1_20个；更佳地1-10个；更佳地1-5个)氨基酸残基的取代、缺失或添加而形成的，且具有GenBank登录号NM_013956.3的多肽功能的多肽；或与GenBank登录号NM_013956.3或其中第176-246位(含NRGl的EGF功能区)所示氨基酸序列的多肽的序列相同性高于70%，且具有GenBank登录号NM_013956.3多肽功能的多肽。在另一优选例中，所述的上调剂包括(但不限于):激动剂、激活剂、促进剂。在另一优选例中，所述的神经调节素I通过与鸟类血红细胞白血病病毒致癌基因同源体4 (ErbB4)相互作用，促进鸟类血红细胞白血病病毒致癌基因同源体4磷酸化，调控(较佳地，为激活)下游的PI3K-Akt-S6K通路和/或促进AKT蛋白的磷酸化水平，从而预防、改善或治疗癫痫。在另一优选例中，所述的组合物用于:延缓癫痫的形成；和/或抑制癫痫持续状态；和/或提高鸟类血红细胞白血病病毒致癌基因同源体4磷酸化的水平；和/或减弱癫痫发作引起的脑兴奋性程度；和/或抑制苔藓纤维发芽；和/或调控(较佳地，为激活)下游的PI3K-Akt_S6K通路；和/或促进AKT蛋白的磷酸化水平。在本专利技术的另一方面，提供一种鸟类血红细胞白血病病毒致癌基因同源体4(ErbB4)磷酸化促进剂的用途，用于制备预防、改善或治疗癫痫的组合物。在一个优选例中，所述的鸟类血红细胞白血病病毒致癌基因同源体4的磷酸化促进剂选自(但不限于):鸟类血红细胞白血病病毒致癌基因同源体4的特异性配体，鸟类血红细胞白血病病毒致癌基因同源体4的磷酸化激酶区域激活剂。在另一优选例中，所述的鸟类血红细胞白血病病毒致癌基因同源体4的特异性配体选自(但不限于):神经调节素I。在另一优选例中，所述的组合物用于:延缓癫痫的形成；和/或抑制癫痫持续状态；和/或减弱癫痫发作引起的脑兴奋性程度；和/或抑制苔藓纤维发芽。在本专利技术的另一方面，提供一种神经调节素I和/或鸟类血红细胞白血病病毒致癌基因同源体4的用途，用于筛选预防、改善或治疗癫痫的潜在物质。在本专利技术的另一方面，提供一种筛选预防、改善或治疗癫痫的潜在物质的方法，包括以下步骤:(a)将候选物质与表达神经调节素I和/或鸟类血红细胞白血病病毒致癌基因同源体4的体系接触；(b)检测神经调节素I的表达或活性，若所述候选物质在统计学上提高(如提高20%以上；更佳地提高40%以上；更佳地提高60%以上)神经调节素I的表达或活性，则表明该候选物质是预防、改善或治疗癫痫的潜在物质；和/或检测鸟类血红细胞 白血病病毒致癌基因同源体4的磷酸化水平，若所述候选物质在统计学上提高(如提高20%以上；更佳地提高40%以上；更佳地提高60%以上)鸟类血红细胞白血病病毒致癌基因同源体4的磷酸化水平，则表明该候选物质是预防、改善或治疗癫痫的潜在物质。在一个优选例中，步骤(a)包括:在测试组中，在表达神经调节素I和/或鸟类血红细胞白血病病毒致癌基因同源体4的体系中添加候选物质；在步骤(b)中，检测神经调节素I的表达或活性，并与对照组比较，其中所述的对照组是不添加所述候选物质的、表达神经调节素I和/或鸟类血红细胞白血病病毒致癌基因同源体4的体系；若测试组中Neuregulinl的表达或活性在统计学上高于(如提高20%以上；更佳地提高40%以上；更佳地提高60%以上)对照组，就表明该候选物质是抗癫痫的潜在物质。在另一优选例中，步骤(a)包括:在测试组中，在表达神经调节素I和/或鸟类血红细胞白血病病毒致癌基因同源体4的体系中添加候选物质；在步骤(b)中，检测鸟类血红细胞白血病病毒本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种神经调节素1或其上调剂的用途，用于制备预防、改善或治疗癫痫的组合物。

【技术特征摘要】
1.一种神经调节素I或其上调剂的用途，用于制备预防、改善或治疗癫痫的组合物。2.按权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的神经调节素I通过与鸟类血红细胞白血病病毒致癌基因同源体4相互作用，促进鸟类血红细胞白血病病毒致癌基因同源体4磷酸化，预防、改善或治疗癫痫。3.按权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的组合物用于: 延缓癫痫的形成；和/或 抑制癫痫持续状态；和/或 提高鸟类血红细胞白血病病毒致癌基因同源体4磷酸化的水平；和/或 减弱癫痫发作引起的脑兴奋性程度；和/或 抑制苔藓纤维发芽；和/或 调控下游的PI3K-Akt-S6K通路；和/或 促进AKT蛋白的磷酸化水平。4.一种鸟类血红细胞白血病病毒致癌基因同源体4磷酸化促进剂的用途，用于制备预防、改善或治疗癫痫的组合物。5.按权利要求4所述的用途，其特征在于，所述的鸟类血红细胞白血病病毒致癌基因同源体4的磷酸化促进剂选自:鸟类血红细胞白血病病毒致癌基因同源体4的特异性配体，鸟类血红细胞白血病病毒致癌基因同源体4的磷酸化激酶区域激活剂。6.按权利要求4所述的用途，其特征在于，所述的鸟类血红细胞白血病病毒致癌基因同源体4的特异性配体选自:神经调节素I。7.按权利要求4所述的用途，其特征在于，所述的组合物用于: 延缓癫痫的形成；和/或 抑制癫痫持续状态；和/或 减弱癫痫发作引起的脑兴奋性程度；和/或 抑制苔藓纤维发芽。8.一种神经调节素I和/或鸟类血红细胞白血病病毒致癌基因同源体4的用途，用于筛选预防、改善或治疗癫痫的潜在物质。9.一种筛选预防、改善或治疗癫痫的潜在物质的方法，其特征在于，包括以下步骤: (a)将候选物质与表达神经调节素I和/或鸟类血红细胞白血病病毒致癌基因同源体4的体系接触； (b)检测神经调节素I的表达或活性，若所述候选物质在统计学上提高神经调节素I的表达或活性，则表明该候选物质是预防、改善或治疗癫痫的潜在物质；和/或 检测鸟类血红细胞白血病...

【专利技术属性】
技术研发人员：熊志奇，谭国鹤，刘媛媛，
申请(专利权)人：中国科学院上海生命科学研究院，
类型：发明
国别省市：