嵌段共聚物与液体组合物和核酸制剂及其制备方法和应用技术

本发明专利技术提供一种聚己内酯-聚磷酸酯嵌段共聚物、由该嵌段共聚物组成的液体组合物、一种核酸制剂以及上述共聚物和液体组合物的制备方法和它们在核酸药物给药系统中的应用。本发明专利技术得到的嵌段共聚物具有良好的生物相容性、低细胞毒性和可降解性。本发明专利技术提供的胶束，在水溶液中自组装形成纳米颗粒，具有良好的稳定性、生物相容性、低细胞毒性和可降解性，而且制备方法简单，可重复性高，作为载体能保护siRNA等小核酸免于降解，又能结合纳米颗粒本身的尺度效应，用于不同疾病的治疗。此外，通过键合靶向基团还能够实现对不同癌细胞的特异性识别。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种嵌段共聚物，一种含有所述嵌段共聚物的液体组合物，一种核酸制剂，以及所述嵌段共聚物、液体组合物和核酸制剂的制备方法及应用。
技术介绍
RNA干扰是一种由大约二十多个核苷酸组成的双链小分子干扰RNA(SiRNA)介导的基因沉默技术，它具有序列特异性，因而基于RNA干扰的小核酸在疾病治疗中极具应用前景。然而，由于包括siRNA在内的小核酸分子本身不具备对组织或细胞的靶向能力，穿透细胞膜的能力差，在生理环境中极不稳定，因此其给药体系，尤其载体是亟需解决的关键问题，这也是小核酸药物能否最终顺利应用于临床的最关键的因素之一。目前国际上用于治疗实体瘤的小核酸药物正在进行临床试验，如Tekmira公司研发的TKM-D80301，SilenceTherapeutics 研发的 ATU027,以及 Calando Pharmaceutics 公司研发的 CALAA-01 等。因此，发展毒副作用小、生物相容性好的小核酸给药系统和制剂用于疾病的治疗非常重要。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种聚己内酯-聚磷酸酯嵌段共聚物、由该嵌段共聚物组成的液体组合物，它们可以作为小核酸药物的载体且具本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种嵌段共聚物，其特征在于，该嵌段共聚物由A嵌段和B嵌段组成，其中，所述A嵌段为聚己内酯嵌段，所述B嵌段为聚磷酸酯嵌段，且所述聚磷酸酯嵌段具有式I所示的结构单元，式I，其中，R1为任选取代的C2?C10的亚烷基，X为卤素；所述嵌段共聚物中，A嵌段与B嵌段的重量比为1∶0.1?5.3。FDA0000102491700000011.tif

【技术特征摘要】
1.一种嵌段共聚物，其特征在于，该嵌段共聚物由A嵌段和B嵌段组成，其中，所述A嵌段为聚己内酯嵌段，所述B嵌段为聚磷酸酯嵌段，且所述聚磷酸酯嵌段具有式I所示的结构单元，2.根据权利要求1所述的嵌段共聚物，其中，所述聚己内酯嵌段具有式II所示的结构，且所述嵌段共聚物为A-B两嵌段·共聚物，3.根据权利要求1或2所述的嵌段共聚物，其中，所述聚己内酯嵌段的平均分子量为500-40000。4.根据权利要求1或2所述的嵌段共聚物，其中，所述聚磷酸酯嵌段的平均分子量为500-10000。5.一种嵌段共聚物的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤， (1)在开环聚合反应条件下，在开环聚合催化剂存在下，将聚己内酯、式III所示的化合物和第一有机溶剂接触，得到第一产物，6.根据权利要求5所述的方法，其中，所述聚己内酯具有式IV所示的结构，7.根据权利要求5所述的方法，其中，所述聚己内酯的平均分子量为500-40000。8.根据权利要求5-7中任意一项所述的方法，其中，所述开环聚合反应条件包括，温度为20-50°C，时间为1-10小时；所述开环聚合催化剂为异辛酸亚锡；所述第一有机溶剂为四氢呋喃、二甲亚砜、甲苯中的至少一种。9.根据权利要求5-7中任意一项所述的方法，其中，所述式III所示的化合物的合成方法包括:在酰氯醇解条件下，将式V所示的化合物与2-氯-2氧-1，3，2- 二氧磷杂环戊烷接触，10.由权利要求5-9中任意一项所述的方法制得的嵌段共聚物。11.一种液体组合物，其特征在于，该液体组合物含有水和胶束纳米颗粒，所述胶束纳米颗粒由第二嵌段共聚物形成或由第一嵌段共聚物和第二嵌段共聚物共同形成，其中，所述第一嵌段共聚物为聚己内酯-聚乙二醇嵌段共聚物，所述第二嵌段共聚物为权利要求1-4和10中任意一项所述的嵌段共聚物，且所述第一嵌段共聚物和第二嵌段共聚物的摩尔比为 0-100: I。12.根据权利要求11所述的液体组合物，其中，所述胶束纳米颗粒的颗粒直径为10-250 纳米，Zeta 电势为 IO-1OOmV0·13.根据权利要求11所述的液体组合物，其中，所述第一嵌段共聚物为聚己内酯-聚乙二醇两嵌段共聚物。14.根据权利要求11所述的液体组合物，其中，所述第一嵌段共聚物中，聚己内酯嵌段的平均分子量为200-25000 ;聚乙二醇嵌段的平均分子量为200-10000。15.根据权利要求11所述的液体组合物，其中，以该液体组合物的体积为基准，所述液体组合物中，第一嵌段共聚物的浓度为0-5X IO-3M;第二嵌段共聚物的浓度1Χ1(Γ5-5Χ1(Γ3Μ。16.根据权利要求11-15中任意一项所述的液体组合物，其中，至少部分聚乙二醇嵌段为被靶向性物质修饰的聚乙二醇嵌段，所述靶向性物质为叶酸、糖、具有导向作用的短肽、单克隆抗体和适配子中的至少一种。17.根据权利要求16所述的液体组合物，其中，所述糖为乙酰半乳糖。18.一种液体组合物的制备方法，其特征在于，该方法包括，将第二嵌段共聚物与第二有机溶剂接触、或将第一嵌段共聚物和第二嵌段共聚物与第二有机溶剂接触，得到第一溶液，在搅拌条件下，将第一溶液与水接触，其中，所述第一嵌段共聚物为聚己内酯-聚乙二醇嵌段共聚物，所述第二嵌段共聚物为权利要...

【专利技术属性】
技术研发人员：张鸿雁，其他发明人请求不公开姓名，
申请(专利权)人：苏州瑞博生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：