本发明专利技术提供了一种诺卡沙星冻干粉针剂的制备方法，包括如下步骤：（1）将诺卡沙星、亲水性载体、pH调节剂、赋形剂和注射用水配制成药液，除菌过滤、灌装；（2）将诺卡沙星药液进行冷冻干燥。本发明专利技术方法制备的冻干粉针剂，在提高了诺卡沙星的溶解度的前提下，尽量减少了增溶剂、潜溶剂等亲水性载体的用量，处方工艺简单，适于工业化生产，产品稳定性和复溶性良好。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药领域，具体涉及。
技术介绍
诺卡沙星是一类从土壤中分离得到的，具有新颖的结构和显著的抗菌活性的新型抗耐药菌药物，它是硫肽类抗生素中最具有临床应用前景的一员(参见J. Antibiot. 2003,26 :232 242)。作为最新发现的硫肽类抗生素，诺卡沙星在低于μ g/ml的水平便对绝大多数革兰氏阳性菌特别是耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSA)、耐青霉素的肺炎链球菌(PRSP)、耐万古霉素的肠球菌(VRE)以及具有耐药性的结核杆菌有着超强的杀菌活性(参见J. Antibiot. 2003，56 :226 231)，并且有报道指出诺卡沙星由于其具有独特的二甲氨基糖环残基，从而对金黄色葡萄球菌感染的小鼠模型也呈现出了显著的治愈效果(参见Antimi·crob Agents Chemother, 2004,48 (10) :3697 3701)。作为硫肽类抗生素的共同特征，诺卡沙星与其他同类抗生素一样具有特殊的强疏水性多环结构，导致其极差的水溶性。文献表明，诺卡沙星易溶于二甲基亚砜、氯仿-甲醇混合物，难溶于氯仿、乙酸乙酯、乙腈、甲醇，几乎不溶于水。为了改善诺卡沙星的水溶性，进行了大量针对其脱氢丙氨酸侧链、吲哚和吡啶环上羟基的一系列化学与生物修饰改造研究，但都因制备复杂和导致安全性问题等因素而没有成功(参见J Org Chem, 2002,67(24) :8699 8702 J Nat Prod, 2005,68(4) :550 553 ；Bioorg Med Chem Lett, 2004,14(14) 3743 3746)。水难溶性药物的增溶是药剂学研究的重要课题之一。在处方前研究和处方筛选中，溶解度是必须的考察项目，注射剂的开发更是与药物溶解度的大小密切相关。目前，常用的增溶方法有调节PH值，应用增溶剂、潜溶剂、助溶剂，包合，乳化或微乳化，制备固体分散体、胶束、脂质体、固体脂质纳米粒等。这些方法各有其特点和适用范围。一般来说，在达到相同的增溶目的的前提下，添加剂用量越少、工艺越简单为佳。中国专利CN 201010548129. 8 (含乳化剂的诺卡沙星抗生素药物组合物)公开了一种含诺卡沙星抗生素的药物组合物，包括诺卡沙星和药物载体，还包括水溶性乳化剂和脂溶性乳化剂，所述药物载体由水相和油相组成。所提供的药物组合物可以明显提高诺卡沙星的溶解度。但是，这类含乳化剂的注射用乳剂、微球、胶束等制剂，生产工艺较复杂，产品的稳定性一般较差，在临床使用上的安全性一般也不如普通注射剂。中国专利CN 201010548142. 3 (含脂质材料的诺卡沙星抗生素的药物组合物)公开了一种含诺卡沙星抗生素的药物组合物，包括主药诺卡沙星和脂质材料，并制备含有诺卡沙星的脂质体、类脂囊泡制剂或固体脂质纳米粒剂型，提高了诺卡沙星的溶解度。但这一专利公开的组合物制备的制剂，生产工艺较复杂，工业化生产的难度较大，产品的稳定性一般也较冻干粉针等注射剂差。中国专利CN 201010548134. 9 (含诺卡沙星抗生素的药物组合物本专利技术属于药物组合物)公开了一种含诺卡沙星抗生素的药物组合物，包括诺卡沙星、药物载体和亲水性物质。所提供的药物组合物可以明显提高诺卡沙星的溶解度。但是，此专利公开的诺卡沙星溶液的制备方法，采用涡旋振荡和超声使药物溶解，该方法仅适用于实验室研究，缺乏工业化生产应用的可行性。而且本专利技术并不能解决诺卡沙星在溶液中不稳定的问题。诺卡沙星作为一种硫肽类化合物，对湿热等条件均较敏感，易发生降解。对这类药物，可采用冷冻干燥的方法制备制剂。冷冻干燥相较于其他制剂方法具有如下优点 I)药液在冻干前分装，分装方便、准确、可实现连续化；2)处理条件温和，在低温低压下干燥，有利于热敏物质保持活性，可避免高温高压下的分解变性，以实现蛋白质不会变性；3)含水量低，冻干产品含水量一般在1°/Γ3%，同时在真空，甚至可在通Ν2保护情况下干燥和保存，产品不易被氧化，有利于长途运输和长期保存；4)产品外观优良，为多孔疏松结构且颜色基本不变，复水性好，冻干药品能迅速吸水还原成冻干前状态；5)冻干设备封闭操作，安装环境洁净度高，减少杂菌和微粒的污染，干燥中和封装后的缺氧可起到灭菌和抑制某些细菌活力的作用。鉴于现有文献公开的诺卡沙星制剂方案均为处方工艺较复杂的制剂，而研究表明诺卡沙星的稳定性较差。对于难溶的诺卡沙星而言，在提高溶解度的前提下，如何使制剂处方中的添加剂使用量越少、制剂工艺越简单、制剂产品越稳定，是目前一个很有必要的研究方向。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供，用简单的工艺，获得稳定性和复溶性良好的诺卡沙星制剂。本专利技术具体技术方案如下 ，包括如下步骤` (O配制含有诺卡沙星、亲水性载体、PH调节剂、赋形剂和注射用水的药液，除菌过滤、灌装； (2)将诺卡沙星药液进行冷冻干燥。上述诺卡沙星冻干粉针制备方法，按重量体积比计，步骤(I)所述诺卡沙星在药液中的含量为O. 005°/Γ2%，所述亲水性载体在药液中的含量为2. 59Tl5%。上述诺卡沙星冻干粉针制备方法，步骤(I)所述亲水性载体选自泊洛沙姆、聚乙二醇、聚山梨酯或环糊精中的一种或几种，优选泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯80或羟丙基-β -环糊精中的一种或几种。上述的诺卡沙星冻干粉针制备方法，步骤(I)所述pH调节剂和赋形剂为本领域技术人员熟知的种类和用量，所述PH调节剂优选盐酸、氢氧化钠、柠檬酸、磷酸、乳酸、酒石酸、琥珀酸中的一种或几种，更优选磷酸、醋酸或柠檬酸中的一种或几种，其用量为调节溶液pH2. 0-9.0，所述赋形剂选自氯化钠、葡萄糖、乳糖、甘露醇、海藻糖、木糖醇、蔗糖、山梨醇、右旋糖酐、白蛋白、羟乙基淀粉、甘氨酸中的一种或几种，优选为右旋糖酐、甘露醇、山梨醇、葡萄糖、乳糖和甘氨酸中的一种或几种，更优选为右旋糖酐或甘露醇或两者的混合物，优选赋形剂占药液的重量体积百分比为5% 50%，更优选5-30%。上述诺卡沙星冻干粉针制备方法，步骤(I)药液中还可以加入其它冻干剂常规使用的辅料，所述辅料包括缓冲剂和/或抗氧剂，所述缓冲剂选自柠檬酸盐，乳酸盐，醋酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、磷酸盐中的一种或几种，更优选醋酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐中的一种或几种；所述抗氧剂选自焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、维生素C中的一种或几种，缓冲剂或抗氧剂的用量为本领域常规使用量，缓冲剂用量优选O. 04-1%，抗氧化剂用量优选O.025-0. 05%。本专利技术所述的诺卡沙星冻干粉针制备方法，步骤(I)所述药液pH为2. O至9. 0，优选2. O至8. O，更优选3. 0-6. O。本专利技术所述的诺卡沙星冻干粉针剂的制备方法，可采用常规冻干工艺制得，优选如下步骤 Ca)预冻将待诺卡沙星药液温度降至_40±2°C，然后保温2 4小时，得到预冻制品； (b)升华干燥开启真空泵，控制冻干箱内真空度彡20Pa，将搁板温度升至-20±2°C，保持61小时；然后将搁板温度升至0±2°C，保温2 4小时； (c)二次干燥保持搁板温度为0±2°C，将冻干箱内真空度降至< 5Pa本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种诺卡沙星冻干粉针剂的制备方法，包括如下步骤：（1）配制含有诺卡沙星、亲水性载体、pH调节剂、赋形剂和注射用水的药液，除菌过滤、灌装；（2）将诺卡沙星药液进行冷冻干燥。
【技术特征摘要】
1.一种诺卡沙星冻干粉针剂的制备方法，包括如下步骤(O配制含有诺卡沙星、亲水性载体、PH调节剂、赋形剂和注射用水的药液，除菌过滤、 灌装；(2)将诺卡沙星药液进行冷冻干燥。2.根据权利要求1所述的诺卡沙星冻干粉针制备方法，其特征在于按重量体积比计， 步骤(I)所述诺卡沙星在药液中的含量为O. 005°/Γ2%，所述亲水性载体在药液中的含量为 2.5% 15%。3.根据权利要求1所述的诺卡沙星冻干粉针制备方法，其特征在于步骤(I)所述亲水性载体选自泊洛沙姆、聚乙二醇、聚山梨酯或环糊精中的一种或几种。4.根据权利要求3所述的诺卡沙星冻干粉针制备方法，其特征在于，所述亲水性载体选自泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇 600、聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯80或羟丙基-β -环糊精中的一种或几种。5.根据权利要求1所述的诺卡沙星冻干粉针制备方法，其特征在于步骤(I)所述PH调节剂选自盐酸、氢氧化钠、柠檬酸、磷酸、乳酸、酒石酸、琥珀酸中的一种或几种，所述赋形剂选自氯化钠、葡萄糖、乳糖、甘露醇、海藻糖、木糖醇、蔗糖、山梨醇、右旋糖酐、白蛋白、羟乙基淀粉、甘氨酸中的一种或几种。6.根据权利要求1所述的诺卡沙星冻干粉针制备方法，其特征在于步骤(I)药液中还可以加入其它辅料，所述辅料包括缓冲剂和/或抗氧剂。7.根据权利要求6所述诺卡沙星冻干粉针制备方法，...
【专利技术属性】
技术研发人员：陈依军，
申请(专利权)人：南京碧迪可医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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