注射用重组人促红素冻干粉针剂制造技术

本发明专利技术公开了一种注射用重组人促红素冻干粉针剂，包括药用量的重组人促红素；L-甘氨酸；甘露醇；pH调节剂；不含有其他氨基酸类稳定剂。该产品不含人血白蛋白，可常温、高温长期保存，特别是可以在温度反复、多变的贮存环境下贮存。临床应用没有刺激性以及过敏反应。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及重组人促红素制备领域，特别是一种注射用重组人促红素冻干粉针 剂。
技术介绍
重组人促红素（rHuEPO)的稳定剂常采用人血蛋白，但由于人血白蛋白为血液制 品，不可避免的存在潜在的病毒及交叉感染风险，还有可能发生蛋白过敏。近来来，众多研 宄致力于开发替代人血蛋白的重组人促红素稳定剂。如CN 1832754A披露的一种不含清蛋 白的红细胞生成素制剂，在药用量的EPO中添加羟乙基淀粉（HES)，配以谷氨酸、谷氨酰胺 和/或甘氨酸，当制剂中不添加上述特定氨基酸时，需将轻乙基淀粉浓度控制在1-3%才能 获得较高的高温贮存稳定性。但是，近年来有证据表明，HES存在肾毒性的危害，《美国医学 会杂志》披露了 HES增重症患者急性肾衰和死亡风险，因此羟乙基 淀粉目前在使用过程中存在着较大的风险和争议，为了提高制剂的安全可靠性，在不必要 的情况下应尽量避免使用。此外，目前的市售产品仅考察重组人促红素制剂的耐温度性能， 对于高湿、光照下的稳定性鲜有考虑。此外，在复杂的贮存环境中，贮存温度经常会出现变 化或反复，因此重组人促红素制剂还应当可以在复杂多变的温度下进行贮存，目前还没有 变温贮存的相关报道。申请人惊奇地发现，在采用特定的配伍和配比后，得到重组人促红素 冻干粉针剂，可以在反复骤变的环境下贮存，从而得到了本专利技术。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种注射用重组人促红素冻干粉针剂，不含人血白蛋白，可 常温、高温长期保存，特别是可以在温度反复、多变的贮存环境下贮存，临床应用没有刺激 性以及过敏反应。 为了实现上述目的，本专利技术提供的一种一种注射用重组人促红素冻干粉针剂，包 括 药用量的重组人促红素； L-甘氨酸； 甘露醇； pH调节剂； 不含有其他氨基酸类稳定剂。 进一步地，还包括吐温80。 优选地，各组分的配比为：每1000 ml的冻干粉针剂水溶液中含有 2000000-20000000IU的重组人促红素、4. 5-5. 5g的L-甘氨酸、45-55g甘露醇、40-45mg的 吐温80、适量pH调节剂能够将溶液pH值维持在6. 4-7. 4。 更优选地，各组分的配比为：每1000 ml的冻干粉针剂水溶液中含有10000IU的重 组人促红素、5g的L-甘氨酸、50g甘露醇、43. 2mg的吐温80、适量pH调节剂能够将溶液pH 值维持在6. 9-7. O。 优选地，所述pH调节剂为磷酸二氢钠和磷酸氢二钠。 优选地，制备方法为：将准确称取的磷酸二氢钠和磷酸氢二钠用一定体积的注射 用水溶解，溶解完全后，检测pH值和内毒素；待磷酸盐缓冲液pH值和内毒素检测合格后，再 准确称取或量取L-甘氨酸、吐温-80、甘露醇、重组人促红素原液加入到已检测合格的磷酸 盐缓冲液中，混合均匀即得配制好的半成品液；将配制好的半成品液用〇. 22 μπι滤膜进行 无菌过滤，对滤后的半成品液进行取样检测无菌、pH值、内毒素；待pH值、内毒素检测结果 合格后，进行无菌灌装，半加塞；将灌装好的半成品转移至冻干机箱体内，关闭冻干机门，启 动冻干机进行冻干；冻干结束后，向箱体内进无菌高纯氮气，压塞；将压好塞的半成品进行 轧盖；乳盖结束后包装。 本专利技术提供注射用重组人促红素冻干粉针剂复溶性良好，无需震荡即可快速溶 解，在常温、中温、高温下均具有优秀的稳定性，此外，在高湿和光照条件的稳定性能也极 佳，能够更广泛地适应不同的贮存环境。【具体实施方式】 为了使本
的人员更好地理解本专利技术方案，下面结合【具体实施方式】对本发 明作进一步的详细说明。 实施例1 制备方法：将准确称取的磷酸二氢钠和磷酸氢二钠用一定体积的注射用水溶解， 溶解完全后，取样送质检检测pH值和内毒素；待磷酸盐缓冲液pH值和内毒素检测合格后， 再准确称取或量取L-甘氨酸、吐温-80、甘露醇、重组人促红素原液加入到已检测合格的磷 酸盐缓冲液中，混合均匀即得配制好的半成品液；将配制好的半成品液用〇. 22 μπι滤膜进 行无菌过滤，对滤后的半成品液进行取样送质检测无菌、pH值、内毒素；待pH值、内毒素检 测结果合格后，进行无菌灌装，半加塞；将灌装好的半成品转移至冻干机箱体内，关闭冻干 机门，启动冻干机进行冻干；冻干过程为预冻、抽空、干燥；冻干结束后，向箱体内进无菌高 纯氮气，压塞；将压好塞的半成品转移至轧盖间进行轧盖；乳盖结束后交接给包装间，包装 人员对半成品进行灯检、包装。 上述制备过程中，各物料的配比按照上表的成分称取或量取。（w/ν)表示组分与溶 液质量/体积比，（V/V)表示组分与溶液的体积/体积比（下同）。 实施例2 制备方法同实施例1。 对比例1 本对比例产品pH值维持在6· 8~7· 0。 试验例1 对实施例1中的重组人促红素冻干粉针剂复溶于注射用水中进行稳定性测试，结 果记录在如下各表中： 表1高温试验结果 表2高湿试验及光照试验结果 表3高温加速及常温长期试验结果 注射用重组人促红素稳定性试验结果一一体外活性（IU/支） 试验例2 复溶性检测： 将实施例1产品与市售产品分别溶于等量注射用水中，定性分析溶解效果，见下 表： 表4复溶性定性试验结果 试验例3 临床及动物实验发现，本专利技术中提供的重组人促红制剂在刺激性、过敏性、溶血性 三方面均无给药局部毒性，安全可靠。 试验例4 变温贮存试验 试验方法：取待测冻干粉针剂，以4000IU每支的标准复溶于注射用水中，在变化 的温度环境下贮存，温度变化的方式为： 0 ~5 天：32°C; 6 ~10 天：45°C; 11 ~15 天：25°C; 16 ~20 天：32 °C ; 21 ~25 天 45°C; 从第26天开始按照第0天的温度设置依次循环，直至200天结束。 由上表结果可知，实施例1中的冻干粉针剂在温度跨度大且多次反复的变温条件 贮存下仍能保持较高的生物学活性，而对比例1中的冻干粉针剂在变温环境贮存能力差， 在90天时活性便损失将近75%，200天后降低一个数量级。 以上对本专利技术所提供的一种注射用重组人促红素冻干粉针剂进行了详细介绍。本 文中应用了具体个例对本专利技术的原理及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明只是用于 帮助理解本专利技术的核心思想。应当指出，对于本
的普通技术人员来说，在不脱离本 专利技术原理的前提下，还可以对本专利技术进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本专利技术 权利要求的保护范围内。【主权项】1. 一种注射用重组人促红素冻干粉针剂，其特征在于，包括 药用量的重组人促红素； L-甘氨酸； 甘露醇以及 pH调节剂； 不含有其他氨基酸类稳定剂。2. 根据权利要求1所述的注射用重组人促红素冻干粉针剂，其特征在于，还包括吐温 80 〇3. 根据权利要求2所述的注射用重组人促红素冻干粉针剂，其特征在于，各组分的 配比为：每1000 ml的冻干粉针剂水溶液中含有2000000-20000000IU的重组人促红素、 4. 5-5. 5g的L-甘氨酸、45-55g甘露醇、40-45mg吐温80、适量pH调节剂能够将溶液pH值 维持在6. 4-7. 4。4. 根据权利要求2所述的注射用重组人促红素冻干粉针剂，其特征在于，各组分的配 比为：每1000 ml的冻干粉针剂水溶液中含有10000000I本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种注射用重组人促红素冻干粉针剂，其特征在于，包括药用量的重组人促红素；L‑甘氨酸；甘露醇以及pH调节剂；不含有其他氨基酸类稳定剂。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：程度胜，桑建彬，龙应国，韩明娣，薛霞，郭峰，
申请(专利权)人：北京四环生物制药有限公司，
类型：发明
国别省市：北京;11