一种盐酸莫西沙星的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种盐酸莫西沙星的制备方法，所述盐酸莫西沙星的制备方法包括：配位反应，向反应釜中通入保护气体，将催化剂、乙醇、多元醇及1‑环丙基‑6，7‑二氟‑1，4‑二氢‑8‑甲氧基‑4‑氧代‑3‑喹啉羧酸乙酯加入反应釜中，加热反应；第一取代反应，将第一取代物加入反应釜中，加热反应；解离反应，继续加热反应釜，加热并回流；第二取代反应，通入保护气体，将解离反应中所得到的回流物、第二溶剂及（S，S）‑2，8‑二氮杂双环[4 .3 .0]壬烷加入反应釜中，加热反应；提纯分离，第二取代反应完成后，导出反应釜中的生成物，热过滤后，降温至室温，滴加浓盐酸，析晶，抽滤，乙醇洗涤，真空干燥，得到盐酸莫西沙星。

A preparation method of moxifloxacin hydrochloride

【技术实现步骤摘要】
一种盐酸莫西沙星的制备方法
本专利技术涉及药物生产
，尤其涉及一种盐酸莫西沙星的制备方法。
技术介绍
盐酸莫西沙星（moxifloxacinhydrochloride），为喹诺酮类的药物，具有高性能、低毒性的广谱抗菌能力，能够有效应用于多数细菌所引起感染的治疗过程中，并且对革兰氏阳性菌、肺炎链球菌及肠球菌等的活性抑制表现优良。尤其，随着喹诺酮核心C-8位上的二氟甲氧基的引入，在喹诺酮核心的C-6位置具有氢原子的新型喹诺酮对肺炎链球菌的体外活性的抑制能力进一步的加强。盐酸莫西沙星，其化学名为1-环丙基-7-（S，S-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷-8-基）-6-氟-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸盐酸盐，其具体结构式如下∶盐酸莫西沙星合成文献较多，其中多采用1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯作为主体原料，与（s，s）-2，8二氮杂双环[4.3.0]壬烷反应得到盐酸莫西沙星中间体，并经过溶解、析晶、萃取、转晶等步骤得到成品盐酸莫西沙星。但是在现有技术中，盐酸莫西沙星在晶体形成的过程易爆发式析晶，由于析晶速度过快，所以难以控制析晶的成品质量，对制得成品盐酸莫西沙星的质量无法保证，其次该合成方法较简单，但在反应过程中无法避免C7-F及C6-F两个位置间产生的竞争取代，造成成品中混有部分C6-F被取代的副产物，将二者分离需要采用硅胶柱层析分离纯化，不适合工业化生产。因此，本领域亟需一种盐酸莫西沙星的制备方法。有鉴于此，提出本专利技术。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种能够更好的盐酸莫西沙星的制备方法，以解决现有技术中的至少一项技术问题。本专利技术的专利技术人在研究中意外发现，在乙醇作为溶剂时，将Mn（II）、Cu（II）及Co（II）中的一种或几种及多元醇与1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯进行混合，上述的金属离子能够与4位羰基以及6位氟通过分子间作用力形成配位中间体，使亲核取代反应只发生在7位上，有效的克服了现有技术中的6位取代的副产物过多的问题。具体的，本专利技术提供了一种盐酸莫西沙星的制备方法，所述盐酸莫西沙星的制备方法包括：配位反应，向反应釜中通入保护气体，将催化剂、乙醇、多元醇及1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯加入到的反应釜中，在35℃～45℃的温度下，反应4.5h～5.5h；第一取代反应，将第一取代物加入到的反应釜中，在40℃～45℃的温度下，反应4h～5h；解离反应，继续加热反应釜，在50℃～58℃的温度下，加热并回流3h～5h；第二取代反应，向反应釜中通入保护气体，将解离反应中所得到的回流物、第二溶剂及（S，S）-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷加入反应釜中，在75℃～85℃的温度下，反应8h～10h；提纯分离，第二取代反应完成后，导出反应釜中的生成物，热过滤后，降温至室温，滴加浓盐酸，调节至pH为1-3，搅拌2-3h，降温至-10～-5℃析晶，抽滤，乙醇洗涤，真空干燥，得到盐酸莫西沙星；其中，所述多元醇、催化剂、第一取代物及1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯的摩尔比为1.05-1.1∶0.1-0.3∶1.5-2∶1，所述（S，S）-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷及1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯的摩尔比为1.05-1.1∶1。采用上述方案，有效的优化了盐酸莫西沙星制备的工艺流程，并使得各主要反应间相互独立，保证反应所得物种类的单一，使实际生产中更加容易控制反应的进行，保证反应平衡向所需的目标方向推进，提高了盐酸莫西沙星的制备效率及制备成品的质量。本专利技术的配位反应是通过多元醇的多羟基及催化剂中的配位金属离子与环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯的4位羰基以及6位氟作用形成配位中间体，以达到将6位氟保护，使取代物仅与7位氟进行亲核取代，从而解决6位取代的副产物过多的问题，但是在实际生产中，专利技术人发现，多元醇的多羟基及催化剂中的配位金属离子也能够与3位羧酸乙酯中的碳氧双键及4位羰基作用形成配位中间体，上述副反应的发生，严重的影响了实际生产中，多元醇及配位金属离子与环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯的4位羰基及6位氟的配位率。优选地，所述催化剂为卤代盐AX。进一步地，卤素X为Cl。进一步地，金属离子A为Mn（II）、Cu（II）及Co（II）中的一种。进一步地，所述卤代盐为CoCl2。采用上述方案，催化剂中的金属离子能够与反应温度及反应时间相配合，显著提高配位反应中的多元醇及配位金属离子与环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯的4位羰基及6位氟的配位率。优选地，所述多元醇为乙二醇或1，2-丙二醇中的一种。进一步地，所述多元醇为1，2-丙二醇。采用上述方案，选用上述两种多元醇时，在碳链长度、羟基活性两个方面均的能够满足与环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯作用发生配位反应，且具有较高的反应发生率。优选地，在本专利技术的配位反应步骤中，所述反应温度为40℃，所述反应时间为5h。采用上述方案，所述反应温度及反应时间，能够显著提高配位反应中的多元醇及配位金属离子与环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯的4位羰基及6位氟的配位率。优选地，所述第一取代物为2-溴丁烷或溴代异丁烷中的一种。进一步地，所述第一取代物为2-溴丁烷。优选地，在本专利技术的第一取代反应步骤中，所述反应温度为43℃，反应时间为4.5h时，能够更加有效地将第一取代反应中的反应方向向第一取代物取代7位氟的方向移动。采用上述方案，能够在保证多元醇及配位金属离子与环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯的4位羰基及6位氟配位稳定性的同时，有效提高第一取代反应的反应速度及反应效率。优选地，在本专利技术的解离反应步骤中，还需要加入助离剂，所述助离剂与环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯的摩尔比为0.5-1∶1。进一步地，所述助离剂为过氧化氢。采用上述方案，能够降低多元醇及配位金属离子与环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯的4位羰基及6位氟配位体的稳定性，促进解离反应的发生，同时所述过氧化氢应能吸收回流物中乙醇，保证回流物的纯度。优选地，在本专利技术的解离反应步骤中，所述反应温度为52℃～54℃，所述加热并回流的时间为3.8-4.2h。采用上述方案，能够有效促进解离反应向解离方向移动，并能够接收纯本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种盐酸莫西沙星的制备方法，其特征在于：所述盐酸莫西沙星的制备方法包括：/n配位反应，向反应釜中通入保护气体，将催化剂、乙醇、多元醇及1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯加入到的反应釜中，在35℃～45℃的温度下，反应4.5h～5.5h；/n第一取代反应，将第一取代物加入到的反应釜中，在40℃～45℃的温度下，反应4h～5h；/n解离反应，加入助离剂，继续加热反应釜，在50℃～58℃的温度下，加热并回流3h～5h，所述助离剂与环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯的摩尔比为0.5-1∶1，所述助离剂为过氧化氢；/n第二取代反应，向反应釜中通入保护气体，将解离反应中所得到的回流物、第二溶剂及（S，S）-2，8-二氮杂双环[4 .3 .0]壬烷加入反应釜中，在75℃～85℃的温度下，反应8h～10h；/n提纯分离，第二取代反应完成后，导出反应釜中的生成物，热过滤后，降温至室温，滴加浓盐酸，调节至pH为1-3，搅拌2-3h，降温至-10～-5℃析晶，抽滤，乙醇洗涤，真空干燥，得到盐酸莫西沙星；/n其中，所述多元醇、催化剂、第一取代物及1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯的摩尔比为1.05-1.1∶0.1-0.3∶1.5-2∶1，所述（S，S）-2，8-二氮杂双环[4 .3 .0]壬烷及1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯的摩尔比为1.05-1.1∶1。/n...

【技术特征摘要】
1.一种盐酸莫西沙星的制备方法，其特征在于：所述盐酸莫西沙星的制备方法包括：
配位反应，向反应釜中通入保护气体，将催化剂、乙醇、多元醇及1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯加入到的反应釜中，在35℃～45℃的温度下，反应4.5h～5.5h；
第一取代反应，将第一取代物加入到的反应釜中，在40℃～45℃的温度下，反应4h～5h；
解离反应，加入助离剂，继续加热反应釜，在50℃～58℃的温度下，加热并回流3h～5h，所述助离剂与环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯的摩尔比为0.5-1∶1，所述助离剂为过氧化氢；
第二取代反应，向反应釜中通入保护气体，将解离反应中所得到的回流物、第二溶剂及（S，S）-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷加入反应釜中，在75℃～85℃的温度下，反应8h～10h；
提纯分离，第二取代反应完成后，导出反应釜中的生成物，热过滤后，降温至室温，滴加浓盐酸，调节至pH为1-3，搅拌2-3h，降温至-10～-5℃析晶，抽滤，乙醇洗涤，真空干燥，得到盐酸莫西沙星；
其中，所述多元醇、催化剂、第一取代物及1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯的摩尔比为1.05-1.1∶0.1-0.3∶1.5-2∶1，所述（S，S）-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷及1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉...

【专利技术属性】
技术研发人员：韩明娣，薛霞，
申请(专利权)人：北京四环生物制药有限公司，
类型：发明
国别省市：北京;11