降钙素片及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种降钙素片，其特征在于包括药芯、润滑剂、填充剂和崩解剂，其中药芯由胆酸‑钠修饰的鲑鱼降钙素脂质体、油酸和甲壳素组成，其重量比如下：鲑鱼降钙素脂质体1份、油酸0.5‑1份、甲壳素1‑3份。本发明专利技术的这种降钙素片，使用方便，且易于吸收。

Calcitonin tablets and their preparation methods

The present invention discloses a calcitonin tablet, which consists of a drug core, a lubricant, a filling agent and an disintegrating agent. The core is composed of salmon calcitonin liposomes, oleic acid and chitin, which is modified by sodium cholic acid sodium. The weight ratio is as follows: salmon calcitonin liposome 1, oleic acid 0.5, 1, and 3 chitin 1. The calcitonin tablet is convenient to use and easy to absorb.

【技术实现步骤摘要】
降钙素片及其制备方法
本专利技术涉及一种降钙素制剂及其制备方法。
技术介绍
骨质疏松是一种全身骨量减少，骨强度降低，骨脆性增加，易于发生骨折的疾病。骨质疏松常常在不知不觉中发病，一旦发病，大多已严重。原发性骨质疏松主要发生于40岁以上逐渐进入绝经期的妇女和50岁以上包括男性的中老年人。随着世界人口不断地老龄化，骨质疏松将成为大规模的全球性卫生问题。目前典型的治疗药物主要以骨吸收抑制剂为主，其中降钙素类产品占有一多半市场。蛙鱼降钙素自上个世纪70年代发现以来，广泛应用于骨质疏松的治疗。目前，蛙鱼降钙素的剂型只有两种，注射剂和鼻喷剂。骨质疏松的治疗周期较长，肌肉或皮下注射后约0.5～1h血中浓度达到高峰，半衰期约为10min，因此预防和治疗骨质疏松等症时需要长期、频繁注射给药，患者依从性较差，注射剂的缺点显而易见。鼻喷剂是一种易于为患者接受的非入侵性给药制剂，但由于鼻腔粘膜的屏障作用，其绝对生物利用度只有7％。之所以目前降钙素没有采用口服给药，是因为口服给药遇到了两个难以逾越的障碍，首先是胃中酸性环境、肠中消化酶对药物的吸收前降解，其次是药物的脂溶性差，难以跨膜转运。大量学者致力于降钙素口服制剂的研究，主要研究方向和成果包括：采用耐酸的肠溶包衣使其在胃内不溶，增加蛋白酶抑制剂，低分子量聚乙二醇聚合物糖基化作用，这一类是从避免或减少降钙素在胃内降解入手，然而这种方式虽然能够一定程序下降低降解率，但是无法解决在肠道内吸收屏障。也有通过加吸收促进剂以促进在肠道内的吸收，但生物利用度仍然不理想。有鉴于此，特提出本专利技术。
技术实现思路
本专利技术的目的在于，提供一种降钙素片，通过口服给药，使用方便，而且能够减弱甚至消除经过肠道时降钙素的降解，以提高生物利用度。本专利技术提供的降钙素片，包括药芯、润滑剂、填充剂和崩解剂，其中药芯由胆酸钠修饰的鲑鱼降钙素脂质体、油酸和甲壳素组成，其重量比如下：鲑鱼降钙素脂质体1份油酸0.5-1份甲壳素1-3份。优选的，所述鲑鱼降钙素脂质体是以磷脂酰胆碱与胆固醇经过胆酸钠修饰的载鲑鱼降钙素的柔性脂质体。优选的，所述柔性脂质体含有7-13％质量的鲑鱼降钙素。优选的，所述填充剂为改性淀粉、微晶纤维素或甘露醇中的一种或几种的混合物，填充剂占降钙素片质量的60-70％。优选的，所述崩解剂为交联聚维酮或低取代羟丙基纤维素钠，崩解剂占降钙素片质量5-10％。优选的，所述润滑剂为硬脂酸镁，占降钙素片质量0.5-1.5％。本专利技术还提供了一种所述降钙素片的制备方法，包括如下过程：将磷脂酰胆碱与胆固醇、胆酸钠按(4-6)∶1∶(0.1-0.5)的比例加入氯仿与甲醇按1∶1形成的溶剂中混合，旋转蒸发除去有机溶剂，得柔性脂质体；鲑鱼降钙素溶于pH为7.0的磷酸盐缓冲溶液，形成鲑鱼降钙素溶液，按脂质体与鲑鱼降钙素质量比为(8-12)∶1的比例加入脂质体，水化1-2小时，然后超声振荡30min，得鲑鱼降钙素脂质体；然后加入甲壳素，进行混合1-2小时，常温下进行真空喷雾干燥，得粉体；向粉体喷入油酸，混合均匀，加入填充剂、崩解剂和润滑剂混合均匀，压片。本专利技术具有如下有益效果：本专利技术为降钙素片，是通过口服胃肠道给药，脂质体、油酸和甲壳素在胃酸中不溶，对降钙素起到多重遮蔽保护作用，避免了胃酸和酶对降钙素的降解作用，能够提高降钙素的生物利用度。本专利技术采用胆酸钠修饰的鲑鱼降钙素脂质体，具有变形性，易于通过肠道黏膜吸收，甲壳素的吸附性除能够吸附鲑鱼降钙素脂质体和油酸以形成药芯外，还容易吸附在肠道黏膜上提高停留和接触时间，并控释药物释放速度，同时与油酸一起起到促渗透作用，促进降钙素通过肠道黏膜吸收，提高生物利用度。具体实施方式下面结合具体实施例对本专利技术作进一步说明，以助于理解本
技术实现思路
。实施例1制备方法如下：(1)柔性脂质体制备：将磷脂酰胆碱4.57g与胆固醇0.91g、胆酸钠0.37g加入氯仿与甲醇按1∶1形成的溶剂中，充分混合30min，旋转蒸发除去有机溶剂，得柔性脂质体；(2)鲑鱼降钙素脂质体的制备将鲑鱼降钙素0.65g溶于pH为7.0的磷酸盐缓冲溶液，形成鲑鱼降钙素溶液，按脂质体与鲑鱼降钙素质量比为10∶1的比例加入前述制备的脂质体，水化1-2小时，然后超声振荡30min，得鲑鱼降钙素脂质体悬混液。经检测，间接包封率大于85％。(3)缓释药制备向悬混液中加入甲壳素13g，进行混合1-2小时，常温下进行真空喷雾干燥，得粉体；(4)崩解片制备向粉体喷入油酸6.5g，混合均匀，按本实施例用量加入改性淀粉、交联聚维酮和硬脂酸镁混合均匀，压片。实施例2制备方法如下：(1)柔性脂质体制备：将磷脂酰胆碱4.78g与胆固醇0.80g、胆酸钠0.08g加入氯仿与甲醇按1∶1形成的溶剂中，充分混合30min，旋转蒸发除去有机溶剂，得柔性脂质体；(2)鲑鱼降钙素脂质体的制备将鲑鱼降钙素0.84g溶于pH为7.0的磷酸盐缓冲溶液，形成鲑鱼降钙素溶液，加入前述制备的脂质体，水化1-2小时，然后超声振荡30min，得鲑鱼降钙素脂质体悬混液；经测定，间接包封率大于88％。(3)缓释药制备向悬混液中加入甲壳素19g，进行混合1-2小时，常温下进行真空喷雾干燥，得粉体；(4)崩解片制备向粉体喷入油酸4.0g，混合均匀，按本实施例用量加入改性淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素钠和硬脂酸镁混合均匀，压片。实施例3制备方法如下：(1)柔性脂质体制备：将磷脂酰胆碱4.45g与胆固醇1.11g、胆酸钠0.44g加入氯仿与甲醇按1∶1形成的溶剂中，充分混合30min，旋转蒸发除去有机溶剂，得柔性脂质体；(2)鲑鱼降钙素脂质体的制备将鲑鱼降钙素0.50g溶于pH为7.0的磷酸盐缓冲溶液，形成鲑鱼降钙素溶液，加入前述制备的脂质体，水化1-2小时，然后超声振荡30min，得鲑鱼降钙素脂质体悬混液；间接包封率大于95％。(3)缓释药制备向悬混液中加入甲壳素6.5g，进行混合1-2小时，常温下进行真空喷雾干燥，得粉体；(4)崩解片制备向粉体喷入油酸5.5g，混合均匀，按本实施例用量加入甘露醇、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素钠和硬脂酸镁混合均匀，压片。实验例对比例1：市售鲑鱼降钙素鼻喷剂2ml：0.25mg，相当于1000IU(20喷，每喷0.1ml含鲑鱼降钙素12.5ug，相当于50IU；对比例2：用果胶代替实施例1中的甲壳素，用去氧胆酸钠代替实施例1中的油酸，其他与实施例1相同。实验例：实施例1-3制备的片剂健康新西兰兔50只，实验前禁食过夜。随机分为五组，第一组经鼻腔喷雾给药鲑鱼降钙素25ug；第二组按鲑鱼降钙素25ug剂量给予对比例2的药物片剂，第三至五组分别给予等鲑鱼降钙素剂量的本专利技术片剂，并每隔五分钟测量一次血药浓度，结果表明对比例2的血药浓度的持续时间均明显低于对比例1，实施例1-3的最高血药浓度高于对比例1，分别高出41％、29％、18％，持续释药时间(出峰时间)分别延长57％、33％和8％，表明本专利技术的口腔崩解片药物吸收好，作用时间长，提高了药物的生物利用度。本文中应用了具体个例对专利技术构思进行了详细阐述，以上实施例的说明只是用于帮助理解本专利技术的核心思想。应当指出，对于本
的普通技术人员来说，在不脱离该专利技术构思的前提下，所做的任何显而易见的修改、等同替换或其本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种降钙素片，其特征在于包括药芯、润滑剂、填充剂和崩解剂，其中药芯由胆酸钠修饰的鲑鱼降钙素脂质体、油酸和甲壳素组成，其重量比如下：鲑鱼降钙素脂质体  1份油酸              0.5‑1份甲壳素            1‑3份。

【技术特征摘要】
1.一种降钙素片，其特征在于包括药芯、润滑剂、填充剂和崩解剂，其中药芯由胆酸钠修饰的鲑鱼降钙素脂质体、油酸和甲壳素组成，其重量比如下：鲑鱼降钙素脂质体1份油酸0.5-1份甲壳素1-3份。2.如权利要求1所述的降钙素片，其特征在于，所述鲑鱼降钙素脂质体是以磷脂酰胆碱与胆固醇经过胆酸钠修饰的载鲑鱼降钙素的柔性脂质体。3.如权利要求2所述的降钙素片，其特征在于，所述柔性脂质体含有7-13％质量的鲑鱼降钙素。4.如权利要求1所述的降钙素片，其特征在于，所述填充剂为改性淀粉、微晶纤维素或甘露醇中的一种或几种的混合物，填充剂占降钙素片质量的60-70％。5.如权利要求1所述的降钙素片，其特征在于，所述崩解剂为交联聚维酮或低取代羟丙基纤维素钠，崩解剂占降钙素...

【专利技术属性】
技术研发人员：程度胜，桑建彬，薛霞，韩明娣，龙应国，
申请(专利权)人：北京四环生物制药有限公司，
类型：发明
国别省市：北京,11