从牛樟芝萃取的化合物和其用途制造技术

本发明专利技术涉及从牛樟芝萃取的化合物；本发明专利技术还涉及一种用于治疗或预防C型肝炎病毒(HCV)或人类免疫缺陷病毒(HIV)感染的组合物或方法。

【技术实现步骤摘要】
从牛樟芝萃取的化合物和其用途
本专利技术涉及来自牛樟芝(Antrodiacinnamomea)的化合物；本专利技术还涉及一种用于治疗或预防C型肝炎病毒(HCV)或人类免疫缺陷病毒(HIV)感染的组合物或方法。
技术介绍
据估计，全世界约有3%的人口感染C型肝炎病毒。在发展中国家，慢性C型肝炎是造成肝硬化，肝癌和肝移植的主因。C型肝炎病毒的蛋白酶(protease)在成为成熟的病毒前，其需经过病毒非结构多蛋白的切割，因此其是开发抗C型肝炎病毒药剂中引人关注的治疗目标之一(Liuetal.,2004;HepatitisCNS3proteaseinhibitionbypeptidyl-a-ketoamideinhibitors:kineticmechanismandstructure.ArchBiochemBiophys421:207-216；Kakiuchietal.,1999AhighthroughputassayofthehepatitisCvirusnonstructuralprotein3serineproteinase.JVirrol80:77-84)。已知人类免疫缺陷病毒(HIV)是会在人体引起后天免疫缺乏症候群(AIDS)的病毒，本专利技术即是为了解决AIDS对医学界造成的问题。在没有治疗的情况下，免疫缺陷病毒感染有高度的致命性。事实上，AIDS是人类死亡的主因，在特定区域中，例如撒哈拉以南非洲，至少有10%的成人被认为感染了HIV，在很多城市中流行率被认为有35%或更高。在美国，估计目前有800,000至900,000人感染HIV，每年约新增40,000例感染。截至2000年12月，美国有超过700,000人感染HIV，58%已死亡。中国草药治疗与民俗医学已有数千年的历史，事实上，草药的使用纪录可追朔至西方圣经的时间；然而，直到近年才有科学家开始探讨草药在病毒感染治疗中可能的角色，例如喷瓜(Ecballiumelaterium)根的萃取物已被用来治疗C型肝炎与B型肝炎(EP0793964及U.S.Pat.No.5,648,089)；目前草药医学领域的研究已增加，而许多关于这些草药疗法的效用仍有待去了解。在台湾，牛樟芝的子实体有着很高的价值，其被用来当作解毒剂，以及在治疗腹泻、腹部疼痛、高血压、皮肤痒与肝癌时使用；一些牛樟芝子实体中的生物活性内含物已被分离出，且已被确定为一系列的多醣体、类固醇、三萜与倍半萜内酯(Linetal.,2007,FactorsaffectingmycelialbiomassandexopolysacharideproductioninsubmergedcultivationofAntrodiacinnamomeausingcomplexmedia.BioresourceTechnology98:2511-2517)。先前的研究已从牛樟芝菌丝体分离出五个新的顺丁烯二酸与丁烯二酸衍生物(化合物1-5)(Nakamuraetal.,2004,FivenewmaleicandsuccinicacidderivativesfromthemyceliumofAntrodiacomphorataandtheircytotoxiceffectsonLLCtumorcellline.JNatProd67:46-48)。美国专利第7109232号披露5个由牛樟芝萃取的化合物1-5，以及其用途(如保护肝、抗发炎与抗肿瘤的活性)与制备。PCT公开号第WO2009/094807披露10个由牛樟芝萃取的化合物，以及其在治疗或预防C型肝炎病毒感染中的用途。传统上，牛樟芝的子实体已被用在肝癌上((LinES,ChenYH.2007.FactorsaffectingmycelialbiomassandexopolysacharideproductioninsubmergedcultivationofAntrodiacinnamomeausingcomplexmedia.BioresourceTechnology98:2511-2517)。牛樟芝的多醣体已被发现具有保护肝的作用(Hanetal.,2006b,ProtectiveeffectsofaneutralpolysaccharideisolatedfromthemyceliumofAntrodiacinnamomeaonPropionibacteriumacnesandlipopolysaccharideinducedhepaticinjuryinmice.ChemPharmBull54:496-500)与抗B型肝炎病毒的活性(Leeet.al.,2002,Antrodiacamphoratepolysaccharidesexhibitanti-hepatitisBviruseffects.FEMSMicrobiolLett209:63-67)；在顺丁烯二酸与丁烯二酸衍生物中，antrodinC(化合物3)在以疮疱丙酸杆菌(Propionibacteriumacnes)与脂多醣处理的小鼠上，其显示具有保护的活性(Nakamuraetal.,2004,FivenewmaleicandsuccinicacidderivativesfromthemyceliumofAntrodiacomphorataandtheircytotoxiceffectsonLLCtumorcellline.JNatProd67:46-48)。定量分析显示化合物3在子实体中，其为此类化学物中最丰富的化合物，占子实体干重的约5%(Hanetal.,2006a,ProtectiveeffectsofaneutralpolysaccharideisolatedfromthemyceliumofAntrodiacinnamomeaonPropionibacteriumacnesandlipopolysaccharideinducedhepaticinjuryinmice.ChemPharmBull54:496-500)在研究来自天然资源的抗HCV药物时，从牛樟芝分离出的化合物显示有不同的活性(PCT公开号WO2009/094807)。活性最高的是化合物1(0.9μg/mL)、化合物3(2.9μg/mL)，虽然化合物2与其它化合物主要核心结构相同，但化合物2的活性较低，因此本专利技术以一系列针对抗HCV蛋白酶活性的药物的化合物2衍生物进行测试。同时亦测试一种由牛樟芝新分离出的化合物抗HCV或HIV-1蛋白酶药物。
技术实现思路
本专利技术提供一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐类或前药，其中R1为或H；R2选自以下组中：组(A)：组(B)：组(C)：组(D)：或者组(E)：R3为C1-10烷基、C2-10烯基、芐基或4-(3-甲基-2-丁烯氧基)苯基，表示连接的位置。在一较佳实施例中，R1为R2选自以下组中：组(A)：组(B)：组(C)：组(D)：或者组(E)：R3为异丁基，其中表示连接的位置。在一更佳实施例中，R1为H；R2选自以下组中：组(A)：组(B)：组(C)：组(D)：或者组(E)：R3为异丁基，其中表示连接的位置。本专利技术亦提供一种式(XIV)化合物或其药学上可接受的盐类或前药，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐类或前药，其中R1为或H；R2选自以下组中：组(A)：组(B)：组(C)：组(D)：或者组(E)：R3为C1?10烷基、C2?10烯基、芐基或4?(3?甲基?2?丁烯氧基)苯基，表示连接的位置。FDA00002268449500011.jpg,FDA00002268449500012.jpg,FDA00002268449500013.jpg,FDA00002268449500014.jpg,FDA00002268449500015.jpg,FDA00002268449500021.jpg,FDA00002268449500022.jpg,FDA00002268449500031.jpg,FDA00002268449500032.jpg,FDA00002268449500033.jpg

【技术特征摘要】
2011.10.17 US 61/547,8911.一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐类，其中R1为或H；R2选自以下组中：组(A)：组(B)：组(C)：组(D)：或者组(E)：R3为C1-10烷基、C2-10烯基、芐基或4-(3-甲基-2-丁烯氧基)苯基，表示连接的位置。2.权利要求1的化合物，其中R1为R2选自以下组中：组(A)：组(B)：组(C)：组(D)：或者组(E)：R3...

【专利技术属性】
技术研发人员：服部征雄，A·埃尔哈拉韦尼，水野惠，许嘉钦，
申请(专利权)人：善笙生物科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：