新型罗丹宁衍生物及其制备方法，含罗丹宁衍生物为活性成分的预防或治疗AIDS的药物组合物技术

本发明专利技术涉及新型罗丹宁衍生物，该新型罗丹宁衍生物的制备方法及含有该罗丹宁衍生物作为活性成分的用于预防或治疗AIDS的药物组合物。根据本发明专利技术的罗丹宁衍生物抑制HIV的表达，具有抗HIV的高抑制活性，从而可有效地用于AIDS的预防或治疗中。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新型罗丹宁衍生物及其制备方法，以及含有所述新型罗丹宁衍生物作为活性成分的用于预防或治疗AIDS的药物组合物。
技术介绍
艾滋病(AIDS)临床观察始于1981年，自1984年从AIDS患者中分离HIV (人类免疫缺陷病毒)时，发现HIV导致AIDS。分类学上，HIV是慢病毒属的一员，是逆转录病毒科的部分。HIV颗粒大致呈球形直径大约10微米。其基因组由两个相同的RNA组成，所述RNA由蛋白质囊(衣壳、核心蛋白) 包被，反之，蛋白质囊由磷脂组成的病毒包膜包围，像一般的质膜。HIV基因组编码10个基因，其相对于基因组的总大小太多了。通过病毒表面的包膜糖蛋白(gpl20)与靶细胞上的受体相互作用介导HIV感染。 作为受体的细胞表面蛋白分子主要是CD4抗原。这是为什么可在其表面表达CD4的细胞 (CD4+细胞)，例如巨噬细胞和辅助T细胞，是HIV的主要靶细胞。糖蛋白吸附到受体后，随着HIV基因组和核衣壳释放到细胞中，病毒磷脂包膜与细胞膜融合。进入靶细胞后，病毒 RNA基因组由病毒编码的逆转录酶转化为DNA，所述逆转录酶与病毒颗粒中的病毒基因组一起被运输。然后将病毒DNA运输至细胞核并整合到宿主细胞基因组。这个过程是逆转录病毒的独特特征之一。因此，整合的病毒DNA潜伏在宿主细胞中最安全的位点，同时从细胞中提供病毒生长必要的所有机制和资源。此外，HIV保护自身免受免疫系统并生存下来，同时根据周围情况和条件增殖或进入感染的潜伏期。以两种类型的AIDS病毒为特征HIV-1和HIV-2。HIV-1发现于全世界的患者中且为全球大多数HIV感染的原因。HIV-2主要限于西非。其核苷酸序列只有55%与HIV-1 相同，其与SIV (猿猴免疫缺陷病毒)更相似，被称为猴AIDS病 毒。HIV-2比HIV-1毒性较弱。HIV不仅具有高生物变异性，还具有高遗传变异性。HIV的核苷酸序列从一个AIDS患者到另一个患者彼此不同，即使在同一患者中其随着AIDS的进展而不同。更严重的是，HIV 的核苷酸序列，在同一时间从同一病人米样时，根据米样组织是不同的。这些HIV序列多态性与病毒的各种生物特征紧密相连。由于不同的核苷酸序列，HIV对靶细胞的感染偏好、病毒粒子生产力、细胞毒性、形成多核巨细胞的能力、潜伏期和活跃期，以及对中和抗体的敏感性不同。关于HIV可变的生物特性和HIV感染的发病机制的关系的更多近期研究表明， 早期从患者中分离的大多数AIDS病毒不产生多核巨细胞(不致多核巨细胞(NSI))且优选感染巨噬细胞，然而随着AIDS的进展，HIV更易于产生多核巨细胞(致多核巨细胞(SI))，且优选地在辅助性T细胞复制，表明HIV的生物特性与HIV感染的发病机制之间关系密切。HIV感染一周后，病毒增殖活跃且可容易地在感染者的血液中检测到，就是说，患者变为病毒血症。然后，病毒在一至两周内迅速降低到低水平以使其不能被分离。在维持一段显著时期的潜伏后，随着AIDS发病HIV积极复制，从而发生病毒血症。最近的PCR研究引起重视，由于其报道HIV在休眠状态时复制。HIV感染后，⑶4细胞水平在初始病毒血症期间迅速降低，然后恢复到恒定值(健康的人500-1000⑶4细胞/mm3)。由于这点，⑶4细胞的血液水平在几年后逐渐降低。在⑶4细胞低于每立方毫米血液200个时，ARC(AIDS相关综合征)或AIDS发作。AIDS患者经历逐渐受损的免疫系统允许威胁生命的机会性感染大量发生的情况，例如卡氏肺孢子虫肺炎。初始病毒血症后HIV水平迅速降低的时期伴随着CD8细胞的激活期。已知CD8T细胞起抑制细胞生长或选择性地杀死病毒感染的细胞的作用。因此，CD8T细胞似乎负责免疫早期感染的病毒。在病毒水平降低后产生抗体。CD8细胞和抗体从感染初期到AIDS发作期间一直存在，但其功能被降低或变性，其甚至促进HIV 感染。在感染早期表现明显抗病毒活性的免疫系统怎样失去作用仍是有待解决的问题。由于AIDS的人类特异性，HIV病因的理解处于非常低的水平。尽管科学家对CD4细胞水平降低是免疫缺陷的直接原因的事实达成共识，但对于HIV如何降低CD4细胞水平存在各种不同意见。解释CD4细胞水平降低的建议理论包括形成多核巨细胞，积累非插入式病毒DNA， 影响宿主细胞膜结构，诱导程序性细胞死亡，从受感染细胞分泌有毒物质，及自身免疫介导的细胞溶解。然而，迄今为止上述理论中没有一个被证明为事实或显示实践中在体内发生。 使用猴AIDS病毒SIV在猴子上进行HIV发病机制的广泛研究，但还没有产生任何新的发现。目前可用的AIDS药物中最普遍的是AZT(齐多夫定)，其为HIV逆转录酶抑制剂。 今天其仍然广泛使用，并被认为医学史上最具有效的药物之一。这种药物在HIV感染早期临床上是非常有效的，但发现由于其副作用对延长患者生命无积极作用。即，AZT引起骨髓毒性，且可能允许HIV随时间推移变为抗AZT。DD1、DDC和d4T，所有在功能上类似AZT，并由FDA批准，发现其比AZT毒性较弱，但将HIV诱导为对其有抗性的。已研发了许多抗病毒方法，正在等待药效试验。所述方法的实施例为预防病毒吸附到细胞中，选择性地杀死病毒感染的细胞，使用抗病毒生长中起重要作用的酶的抑制剂 (例如，蛋白酶、整合酶、tat抑制剂、rev抑制剂等)，细胞因子疗法，注射CD8细胞，及 基因疗法。HIV疫苗的研发已取得很大进步，例如使用灭活的病毒，或减弱病毒，其为活着的但不致病，生物工程表达的分离的病毒蛋白(亚单位疫苗)，抗独特型抗体，以及直接注射DNA基因。 然而，疫苗研发的根本问题在于HIV病毒的过度多样性。例如，观察使用疫苗免疫的人，当遇到与研发疫苗所用的病毒相同的病毒时抑制病毒，但遇到取自不同患者的感染的细胞或病毒时不显示任何免疫保护作用。这种病毒多样性也仍然是一个待解决的问题。因此，迫切需要解决现有技术中遇到的问题的AIDS药物，所述问题包括传统AIDS 治疗中的副作用和耐药性病毒。
技术实现思路
技术问题根据本专利技术，本专利技术人关于AIDS治疗进行了精细并深入的研究，从而发现了新型罗丹宁衍生物，其具有优越的抑制HIV的活性，而没有副作用也不会诱导耐药性病毒。技术方案本专利技术提供了一种新型罗丹宁衍生物及其制备方法，还提供一种含有所述衍生物作为活性成分的用于预防或治疗AIDS的药物组合物。有益效果本专利技术的罗丹宁衍生物通过抑制HIV表达从而表现出优越的抗HIV活性，从而对于预防或治疗AIDS是有效的。具体实施方式根据本专利技术的一方面，本专利技术涉及一种选自下组的罗丹宁衍生物I) 3- (2，4- 二甲基-苯基)-5- [5- (3-硝基-苯基)_呋喃_2_基亚甲基]_2_硫代-噻唑烷-4-酮，2) 5-[5- (4-吗啉-4-基_3_硝基-苯基)_呋喃_2_基亚甲基]_2_硫代-噻唑烷-4-酮，3) 5- [5- (4-氧代-2-硫代-噻唑烷_5_亚基甲基)_呋喃_2_基]-异吲哚_1，3_ 二酮，4)3-(2-甲磺酰基-乙基)-5_[5-(3-硝基-苯基)_呋喃-2-基亚甲基]-2-硫代-噻唑烷-4-酮， 5) 5- [5- (4-溴代-苯基)-呋喃-2-基亚甲基]_3_ (3-氧代-丁基)_2_硫代-噻唑烷-4-酮，6) 5-本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.06.18 KR 10-2010-00579671.一种罗丹宁衍生物，其选自下列化合物组成的组1)3- (2，4- 二甲基-苯基)-5- [5- (3-硝基-苯基)-呋喃-2-基亚甲基]_2_硫代-噻唑烷-4-酮，2)5- [5- (4-吗啉-4-基-3-硝基-苯基)-呋喃-2-基亚甲基]_2_硫代-噻唑烷-4-酮，3)5-[5-(4-氧代-2-硫代-噻唑烷-5-亚基甲基)_呋喃-2-基]-异吲哚_1，3- 二酮，4)3- (2-甲磺酰基-乙基)-5- [5- (3-硝基-苯基)-呋喃-2-基亚甲基]_2_硫代-噻唑烷-4-酮，5)5- [5- (4-溴代-苯基)-呋喃-2-基亚甲基]-3- (3-氧代-丁基)_2_硫代-噻唑烷-4-酮，6)5- [5- (4-硝基-苯基)-呋喃-2-基亚甲基]-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-2-硫代-噻唑烷-4-酮，7)3- (4- 二乙基氨基-苯基)-5- [5- (4-硝基-苯基)-呋喃-2-基亚甲基]_2_硫代-噻唑烷-4-酮，8)5- [5- (2，4- 二氯代-苯基)-呋喃-2-基亚甲基]-3- (3-氟代-苯基)-2-硫代-噻唑烷-4-酮，9)3-苯乙基-5- (5-苯基-呋喃-2-基亚甲基)-2-硫代-噻唑烷-4-酮，10)5-[5-(3-氯代-4-甲基-苯基)-呋喃-2-基亚甲基]-3-乙基-2-硫代-噻唑烷-4-酮，11)5-(萘-1-基-呋喃-2-基亚甲基)-3- (2-氧代-丙基)-2-硫代-噻唑烷-4-酮，12)3-环己基-5- [5- (2-硝基-苯基)-呋喃-2-基亚甲基]-2-硫代-噻唑烷-4-酮，13)3- (3-氟代-苯基)-5- [5- (4-硝基-苯基)-呋喃-2-基亚甲基]-2-硫代-噻唑烷-4-酮，14)3-(1,1- 二氧代-四氢-噻吩-3-基)-5-[5-(2-硝基-苯基)-呋喃-2-基亚甲基]-2-硫代-噻唑烷-4-酮，15)5- [5- (2-硝基-苯基)-呋喃-2-基亚甲基]-3- (4-氧代-戊基)-2-硫代-噻唑烷-4-酮，16)5- [5- (2-溴代-5-硝基-苯基)-呋喃-2-基亚甲基]-3- (4-碘代-苯基)-2-硫代-噻唑烷-4-酮，17)5- [5- (2-氯代-4-硝基-苯基)-呋喃-2-基亚甲基]-2-硫代-3- (3-三氟甲基-苯基)_噻唑烷-4-酮，18)3-苄基-5- [5- (4-乙氧基-2-硝基-苯基)-呋喃-2-基亚甲基]_2_硫代-噻唑烷-4-酮，19){5-[5-(2-甲基-5-硝基-苯基)-呋喃-2-基亚甲基]-4-氧代-2-硫代-噻唑烷-3-基}_醋酸，20){5- [5- (4-乙氧基-2-硝基-苯基)-呋喃-2-基亚甲基]-4-氧代-2-硫代-噻唑烷-3-基}_醋酸，21){5- [5- (4-甲氧基-2-硝基-苯基)-呋喃-2-基亚甲基]-4-氧代-2-硫代-噻唑烷-3-基}_醋酸，22)3- (4-硝基-苯基)-5- [5- (4-硝基-苯基)-呋喃-2-基亚甲基]_2_硫代-噻唑烷-4-酮，以及23)4- [5- (4-氧代-2-硫代-噻唑烷-5-基亚甲基)-呋喃-2-基]-苯甲酸异丙酯， 或其药学上可接受的盐。2.一种罗丹宁衍生物的制备方法，其包括1)使化学式2的胺化合物与二硫化碳(CS2)和溴乙酸反应从而合成化学式3的化合物，2)使化学式4的卤化物与5-甲酰-2-呋喃硼酸反应从而合成化学式5的化合物，并且3)如以下示意性方案1，使步骤I中合成的化学式3的化合物与步骤2中合成的化学式5的化合物反应，以提供化学式I的化合物[反应方案I]3.一种用于预防或治疗AIDS的药物组合物，其包含作为活性成分的罗丹宁衍生物，所述衍生物选自以下化合物组成的组1)3- (2，4- 二甲基-苯基)-5- [5- (3-硝基-苯基)-呋喃-2-基亚甲基]_2_硫代-噻唑烷-4-酮，2)5- [5- (4-吗啉-4-基-3-硝基-苯基)-呋喃-2-基亚甲基]_2_硫代-噻唑烷-4-酮，3)5-[5-(4-氧代-2-硫代-噻唑烷-5-亚基甲基)_呋喃-2-基]-异吲哚_1，3- 二酮，4)3- (2-甲磺酰基-乙基)-5- [5- (3-硝基-苯基)-呋喃-2-基亚甲基]_2_硫代-噻唑烷-4-酮，5)5-[5-(4-溴代-苯基)-呋喃-2-基亚甲基]-3-(3-氧代-丁基)_2_硫代-噻唑烷-4-酮，6)...

【专利技术属性】
技术研发人员：柳志昌，韩均熙，李哲镐，宋斗娜，郑求桓，
申请(专利权)人：爱维斯健有限公司，
类型：
国别省市：