含氮芳香族杂环衍生物制造技术

本发明专利技术提供一种式(I)表示的含氮芳香族杂环衍生物或其药学上允许的盐、及含有其作为有效成分的FGFR抑制剂等。[式中，W表示CR3(其中，R3表示氢原子等)等，R4表示氢原子等，R5表示氢原子等，R9表示取代咪唑基，R12及R13相同或不同，表示氢原子等，R22及R23相同或不同，表示氢原子等，R24表示氢原子等，Y表示C-R25(其中，R25表示氢原子等)等。]

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及具有成纤维细胞生长因子受体(FGFR)抑制作用的含氮芳香族杂环衍生物或其药学上允许的盐等。
技术介绍
FGFR是受体型的蛋白酪氨酸激酶，通过与作为其配体的成纤维细胞生长因子 (Fibroblast growth factor ；FGF)结合而活化。FGF信号担负着血管新生及创伤修复等多种生理学功能，另一方面，FGFR在很多组织的细胞内表达，对增殖、分化、生存等的细胞表现形式进行控制，因此，一般认为FGF信号的异常促进癌细胞的增殖及生存，由此参与肿瘤的生长。在哺乳类中，FGFR由4种亚型、即FGFRl、FGFR2、FGFR3及FGFR4构成[Nature Reviews Cancer> 10 卷、116 129 页(2010 年)]。近年来，有报道指出FGF信号的控制异常与癌相关。例如，有报道指出约10%的雌激素受体阳性乳腺癌患者存在FGFRl增加[Cancer Res.、57卷、4360 4367页(1997 年)];约50%的恶性低分化型胃癌患者 存在FGFR2高表达，是预后不良因子[Clin. Cancer Res.、13卷、3051 3057页(2007年)];12 %的子宫内膜癌患者存在FGFR2的体细胞变异，具有变异的细胞株对FGFR抑制剂具有很高的感受性[Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America(Proc. Natl. Acad. Sc1. USA)> 105卷、8713 8717页(2008年)];约50%的膀胱癌患者存在FGFR3的活化变异[Nature Genetics、23卷、18 19页(1999年)];及FGFR4的Arg388等位基因与癌症患者的预后及转移相关等[Cancer Res.、62卷、840 847页(2002年)]。并且，有报道指出在多数癌症(例如，下垂体肿瘤、骨髓增殖性疾病、肾癌、膀胱癌、大肠癌、头颈部癌、皮肤癌、非霍奇金淋巴瘤、脑肿瘤、乳腺癌、卵巢癌、多发性骨髓瘤、骨肉瘤等)中存在FGF或FGFR的过量表达或活化型变异[Expert Opinion on Therapeutic Targets、6 卷、469 482 页(2002 年)；Nature、411 卷、355 365 页(2001 年)]。另外，作为FGFR 抑制剂的 AZD2171[Clin. Cancer Res.、13 卷、3051 3057 页 (2007年)]及4-[3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基_6_喹啉甲酰胺 (参见专利文献8)在人胃癌肿瘤模型中显示出抗肿瘤活性。进而，有报道指出抑制FGFR时其下游的信号被抑制，由此使多聚ADP核糖聚合酶 (PARP)被切断[Journal of H印atology、50 卷、118 127 页(2009 年)]，还有报道指出 通过切断 PARP 可诱导细胞凋亡[THEJOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY，273 卷，50 号， 33533-33539页(1998年)]。因此，一般认为细胞凋亡的诱导与癌、病毒感染、系统性红斑狼疮等自身免疫疾病、类风湿性关节炎、肝炎、肾疾病等的治疗相关。[蛋白质核酸酶，38卷，2 号，102-108页(1993年)，蛋白质核酸酶，44卷，10号，1477-1486页(1999年)]因此，一般认为FGFR抑制剂作为多种癌症(例如、胃癌、子宫内膜癌、下垂体肿瘤、 骨髓增殖性疾病、肾癌、膀胱癌、大肠癌、头颈部癌、皮肤癌、非霍奇金淋巴瘤、脑肿瘤、乳腺癌、卵巢癌、多发性骨髓瘤、骨肉瘤等)、病毒感染、系统性红斑狼疮等自身免疫疾病、类风湿性关节炎、肝炎、肾疾病等的治疗剂及/或预防剂有用。另一方面，已知含有具有芳香族杂环脲结构的喹啉衍生物的激酶抑制剂(参见专利文献I 9)。另外，已知含有具有咪唑基脲结构的喹啉衍生物的VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂(参见非专利文献I)。专利文献I国际公开第97/17329号说明书专利文献2国际公开第00/43366号说明书专利文献3国际公开第02/088110号说明书专利文献4美国专利第7329670号说明书专利文献5国际公开第99/32106号说明书专利文献6国际公开第99/32455号说明书专利文献7国际公开第02/32872号说明书专利文献8国际公开第2008/026748号说明书专利文献9国际公开第2007/061127号说明书非专利文献IAmerican Association for Cancer Research (AACR)2003 年 7 月 11-14 日，“#36Azolyl Quinoline-Urea Derivatives A Novel Series of Potent Orally Active VEGFReceptor Tyrosine Kinase Inhibitors，，
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供具有FGFR抑制作用的含氮芳香族杂环衍生物或其药学上允许的盐等。本专利技术涉及以下⑴ (32)。(I)式(I)表示的含氮芳香族杂环衍生物或其药学上允许的盐。本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.07.16 JP 2010-1612721.式(I)表示的含氮芳香族杂环衍生物或其药学上允许的盐，2.如权利要求1所述的含氮芳香族杂环衍生物或其药学上允许的盐，其中，式(I)中的3.如权利要求2所述的含氮芳香族杂环衍生物或其药学上允许的盐，其中，R1及R2相同或不同，为氢原子、羟基、可以具有取代基的低级烷基磺酰基氧基、可以具有取代基的低级烷氧基、或-NR31R32,式-NR31R32中，R31及R32相同或不同，表示氢原子、或可以具有取代基的低级烧基。4.如权利要求2所述的含氮芳香族杂环衍生物或其药学上允许的盐，其中，R1及R2相同或不同，为可以具有取代基的低级烷氧基。5.如权利要求1所述的含氮芳香族杂环衍生物或其药学上允许的盐，其中，式⑴中的6.如权利要求5所述的含氮芳香族杂环衍生物或其药学上允许的盐，其中，R35为可以具有取代基的芳基或可以具有取代基的芳香族杂环基，R36为氢原子。7.如权利要求1 6中任一项所述的含氮芳香族杂环衍生物或其药学上允许的盐，其中，W为CR3a或氮原子，式CR3a中，R3a表示氢原子、低级烷氧基或卤素。8.如权利要求1 6中任一项所述的含氮芳香族杂环衍生物或其药学上允许的盐，其中，W为CR3A，式中，R3a与上述定义相同。9.如权利要求1 8中任一项所述的含氮芳香族杂环衍生物或其药学上允许的盐，其中，R4为氢原子或卤素。10.如权利要求1 9中任一项所述的含氮芳香族杂环衍生物或其药学上允许的盐，其中，R5为氢原子。11.如权利要求1 10中任一项所述的含氮芳香族杂环衍生物或其药学上允许的盐， 其中，R9为下式表示的基团，式中，R38表示氢原子、或低级烷基，R39表示低级烷基，R40表示氢原子、可以具有取代基的低级烷基、可以具有取代基的低级链烯基、可以具有取代基的低级炔基、可以具有取代基的芳基、可以具有取代基的芳香族杂环基或-C ( = O) NR41R42,式-C ( = O) NR41R42中，R41及R42 相同或不同，表示氢原子或芳香族杂环基。12.如权利要求11所述的含氮芳香族杂环衍生物或其药学上允许的盐，其中，R40为可以具有取代基的芳基或可以具有取代基的芳香族杂环基。13.如权利要求1 10中任一项所述的含氮芳香族杂环衍生物或其药学上允许的盐， 其中，R9为下式表示的基团，式中，R43表不氣原子或低级烧基，R44表不低级烧基，R45表不氣原子或低级烧基。14.如权利要求13所述的含氮芳香族杂环衍生物或其药学上允许的盐，其中，R43为氢原子，R44为低级烷...

【专利技术属性】
技术研发人员：古田孝之，久保和生，渥美敏幸，山内真麻，
申请(专利权)人：协和发酵麒麟株式会社，
类型：
国别省市：