本发明专利技术涉及一种具有抗血管生成效果的组合物，其含有大环内酯菌素A、7-O-丙二酰大环内酯菌素A及7-O-丁二酰大环内酯菌素A等大环内酯类化合物作为有效成分。本发明专利技术提供的所述大环内酯类化合物在活体内实验中强烈抑制新生血管的生成，可以用作预防或治疗由血管生成引起的疾病的药物组合物。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种具有抗血管生成效果的组合物，其含有具有抗血管生成作用的大环内酯菌素A (macrolactin A,以下称为MA)、7_0-丙二酸大环内酯菌素A (7-0-malonylmacrolactin A,以下称为 MMA)及 7_0_ 丁二酸大环内酯菌素 A(7-0_succinyl macrolactinA，以下称为SMA)等大环内酯类化合物作为有效成分。利用本专利技术的具有抗血管生成效果的组合物，可以提供一种以预防或治疗由血管生成引起的疾病为目的的药物组合物。
技术介绍
血管生成(angiogenesis)是指由现有的微血管生成新的毛细血管的过程。正常 的血管生成发生在胚胎发育(embryonic development)、组织再生、伤口处理及作为女性生殖系统的周期性变化的黄体成熟时期,此时也被严格调节而进行(Folkman J et al.，Int. Rev. Exp. Pathol.，16pp207_248,1976 (Folkman J 等人，国际实验病理学评论，16 第207-248 页，1976))。在成人中，血管内皮细胞的生长非常缓慢，与其它类型的细胞相比，相对不易分裂。血管生成的过程如下。一般是依靠血管生成促进因子的刺激，通过依靠蛋白酶引起的血管基底膜的分解、血管内皮细胞的迁移、增殖，以及由血管内皮细胞分化引起的管形成使血管重建，从而生成新的毛细血管。一些疾病是由于血管生成不能得到自我调节，导致血管异常生长而引起的。在病理条件下发生的与血管生成相关的疾病有血管瘤、血管纤维瘤、血管畸形，以及动脉硬化、血管粘附、硬肿症等心血管疾病；由血管生成引起的眼科疾病有角膜移植性血管生成、新生血管性青光眼、糖尿病视网膜病变、新生血管性角膜疾病、斑点退化、翼状胬肉、视网膜变性、晶状体后纤维组织增生和颗粒性结膜炎等。关节炎等慢性炎症性疾病，牛皮癣、毛细血管扩张症、化脓性肉芽肿、脂溢性皮炎、痤疮等皮肤疾病，阿尔茨海默氏症和肥胖也与血管生成有关，此外，癌的生长和转移必须依赖于血管生成(D’Amato. RJ et al.,Ophthalmology,102 (9), ppl261-1262,1995 ；Arbiser JL,J.Am. Acad. Dermatol. , 34 (3)，pp486_497,1996 ;0’Brien KD et al. Circulation,93(4),pp672-682,1996 ；Hanahan D etal.，Cell，86，pp353-364，1996 (D，Amato. RJ 等人，眼科学，102 (9)，第 1261-1262 页，1995 ；Arbiser几，美国皮肤病学会杂志，34 (3)，第486-497页，1996 ;0’Brien KD等人，循环杂志，93 (4)，第 672-682 页，1996 ；HanahanD 等人，细胞，86，第 353-364 页，1996))。特别是癌症的情况下，血管生成在癌细胞的生长和转移中起着重要的作用。肿瘤通过新生血管得到生长和增殖所需的营养和氧气，此外，渗透到肿瘤的新生血管给转移的癌细胞提供进入血液循环系统的机会，使癌细胞转移(metastasis) (Folkman and Tyler,Cancer Invasionand metastasis, Biological mechanism and Therapy (S.B. Day ed.)Ravenpress, New York,pp94-103, 1977 ；Polverini PJ,Crit.Rev. Oral. Biol. Med. ,6 (3)，pp230-247，1995 (福克曼和泰勒，癌的侵袭及转移，生物学机制及治疗(S. B. Day ed. )Raven出版社，纽约，第94-103页，1977 ；Polverini PJ, 口腔生物医学与医学鉴定性评论，6 (3)，第230-247页，1995))。目前在临床上对癌症患者所使用的化学疗法或免疫疗法无法提高癌症患者的生存率的主要原因为癌症的转移。关节炎作为典型的炎症性疾病，自身免疫失调是其主要原因，随着病情的发展，关节之间的滑膜囊内的慢性炎症会诱导血管生成并破坏软骨。即，借助于诱导炎症的细胞因子，滑膜细胞和血管内皮细胞在滑膜囊内增殖，随着血管生成的进行，在软骨部形成结缔组织层一关节醫后，对起到缓冲作用的软骨进行破坏(Koch AE et al. , Arthritis. Rheum.,29,pp471_479,1986 ;Stupack DG et al. ,Braz J. Med. Biol. Res. ,32(5),pp578_581,1999 ;KochAE, Atrhritis. Rheum.，41 (6), pp951_962,1998 (KochAE 等人，关节炎与风湿病，29,第471-479页，1986 ;Stupack DG等人，巴西医学及生物学杂志，32 (5)，第578-581页，1999 ;KochAE，关节炎与风湿病，41 (6)，第 951-962 页，1998)。每年使全世界数以百万计的人失明的眼科疾病，其原因也是血管生成(JeffreyMI et al.，J. Clin.1nvest.，103，ppl231_1236,1999 (JeffreyMI 等人，临床研究杂志， 103，第1231-1236页，1999))。具有代表性的例子有发生在老年人上的黄斑变性(maculardegeneration)、糖尿病性视网膜病变(diabetic retinopathy)、早熟儿的视网膜病、新生血管性青光眼、新生血管性角膜疾病等，这些疾病都是由血管生成引起的(Adamis AP etal.，Angiogenesis, 3, pp9_14,1999 (Adamis AP 等人,血管生成，3,第 9-14 页，1999 年))。其中，糖尿病性视网膜病变作为糖尿病的并发症，其是因视网膜中的毛细血管侵入到玻璃体而导致失明的疾病。以红色斑点和鳞片状皮肤为特征的牛皮癣也是一种发生在皮肤上的慢性增生性疾病，其难以治愈且伴随疼痛和变形。与正常状态下的角质细胞每月增殖一次相比，牛皮癣患者至少每周增殖一次。对于这样的快速增殖，需要提供丰富的血液，因此无法避免活跃的血管生成(Folkman J, J.1nvest. Dermatol. , 59, pp40-48,1972 (Folkman J，研究性皮肤病学杂志，59，第 40-48 页，1972))。抗血管生成抑制剂可以适用于治疗这些各种血管生成相关的疾病。由于患者通常需要长期服用这些抗血管生成抑制剂，因此毒性低且能够口服的药物最为理想。因此，需要开发一种毒性低的抗血管生成抑制剂。本专利技术的专利技术人对以大环内酯菌素A为首的大环内酯衍生物的药理活性进行了长期研究，它们为含有24-环内酯环的大环内酯类抗菌素物质。大环内酯类化合物是从未分类的海洋细菌、放线菌和芽孢杆菌菌株中产生(Wiliam Fenical et al.，J AmChem Soc. ,111, pp7519_7524,1989 ;Ik Dong Yoo et al本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：池龙勳，金桐熙，金贞爱，姜在璿，郑星旭，黄星宇，姜憬娈，姜友拉，
申请(专利权)人：大宇制药株式会社，
类型：
国别省市：
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