本发明专利技术属于医药技术领域，涉及色满酮类化合物及其类似物的医药用途。色满酮类化合物及其类似物和药学上适用的酸加成的盐作为血小板聚集抑制剂，其结构通式如下所示。本发明专利技术的新化合物作为有效的抗血小板药物方面的应用，尤其是应用于制备预防或治疗因血小板聚集而引起的冠状动脉综合症，心肌梗塞，心肌缺血，心脑血管病症药物，和治疗血栓形成，局部缺血，中风，再狭窄或炎症的方法，也就是将有效量的本发明专利技术化合物给药。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药
，涉及色满酮类化合物及其类似物的医药用途，该类化合物是一类新颖的抗血小板聚集的化合物。
技术介绍
血栓形成可导致急性心肌梗塞，中风，肺栓塞等心，脑，肺循环疾病，也是外科手术中常见的并发症以及介入性血管成形术后再闭塞的因素。由于血小板聚集在血栓形成方面起重要作用，抗血小板药物已成为防治这些疾病的主要药物。抗血小板药又称血小板功能抑制剂(platelet function inhibitors),这类药物可以抑制血小板的粘附,聚集和释放功能,阻抑血栓形成,并可延长血栓性疾病患者缩短了的血小板生存期。作为抗血小板药，应要求在临床应用剂量下对机体出血凝血过程无明显影响，即不引起出血等不良反应。 目前发现色酮，色满酮及色满类化合物在抗血小板聚集方面具有一定的活性，如2-氨基-4-色酮，3- 二甲氨基甲基-4-色酮，3-氨基甲基-4-色满酮等。在此基础上，我们得到了本专利技术化合物，其具有较强的抗血小板聚集活性。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一类新颖的取代醚类色酮，色满酮及色满衍生及其制备方法。本专利技术包括一种组合物，用于抑制哺乳动物血小板的损失，抑制血小板聚集物的形成，抑制纤维蛋白的形成，抑制血栓形成，和抑制栓塞物形成，该组合物包括本专利技术的化合物和在药学上可接受的载体。这些组合物可选的可以包括抗凝剂，抗血小板剂和溶栓剂。该组合物可以加入到血液，血液制品或哺乳动物器官中，以达到所需的抑制作用。本专利技术也提供了抑制或治疗异常蛋白水解的方法，和用于治疗下述的方法心肌梗塞；不稳定的心绞痛；中风；再狭窄；深静脉血栓；由创伤，脓毒症或肿瘤转移导致的弥散性血管内凝血；血液透析；心肺旁路术；成人呼吸窘迫症；内毒素性休克；类风湿性关节炎；溃疡性结肠炎；硬结；转移；化疗过程中的凝固性过高；阿森海默氏症；道恩氏综合症；目艮内纤维蛋白形成和伤口愈合。本专利技术化合物的其他用途是作为抗凝剂，包埋在或者物理连接于用于装置制造的材料中，该装置用于血液采集，血液循环和血液贮存，例如导管，血液透析器，血液采集注射器与试管，血线与斯腾特氏印模。本专利技术也包括用于减少哺乳动物表面血栓形成的方法，是将本专利技术化合物以共价或非共价方式结合在该表面上。另一方面，本专利技术包括可用于哺乳动物体内血栓成像的组合物，该组合物包括能够在体外被检测的本专利技术化合物。优选的组合物包含本专利技术化合物和一种可检测的标记，例如放射性或顺磁性原子。另一方面，本专利技术提供可用于哺乳动物体内血栓成像的诊断组合物，该组合物包含药学上可接受的载体和诊断学上有效量的本专利技术化合物或组合物。另一方面，本专利技术包括可用于哺乳动物体内血栓成像的方法。本专利技术包括立体异构体以及旋光异构体，例如对映体混合物以及各对映体和非对映体，其产生的原因是所选择的该系列化合物中的结构不对称性。本专利技术化合物也可以具有多晶型，所有多晶型也都包括在本专利技术内。本专利技术化合物也可以是溶剂化物的形式，尤其是水合物。水合可以发生在化合物或包含化合物的组合物的生产过程中，或者由于化合物的吸湿性，经过一定时间可发生水口 O本专利技术化合物的某些化合物是被称之为药物前体的衍生物。本专利技术化合物的药学上可接受的盐(以水溶性或油溶性产物或可分散的产物的形式)包括常规的非毒性盐或季铵盐，它们例如是从无机或有机酸或碱生成的。酸加成盐的实例包括醋酸盐，己二酸盐，藻酸盐，天冬氨酸盐，苯甲酸盐，苯磺酸盐，硫酸氢盐，丁酸 盐，柠檬酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，环戊丙酸盐，葡萄糖酸盐，十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，富马酸盐，甘油磷酸盐，半硫酸盐,庚酸盐，己酸盐,盐酸盐,氢溴酸盐,氢碘酸盐，2 -羟基乙磺酸盐，乳酸盐，马来酸盐，甲磺酸盐，2 -萘磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，草酸盐，扑酸盐，果胶酯酸盐，过硫酸盐，3 -苯基丙酸盐，苦味酸盐，新戊酸盐，丙酸盐，琥珀酸盐，硫酸盐，酒石酸盐，硫氰酸盐，甲苯磺酸盐和i^一酸盐。碱盐包括铵盐，碱金属盐，例如钠盐和钾盐，碱土金属盐，例如钙盐和镁盐，有机碱的盐，例如二环己胺盐，N -甲基-D -葡糖胺盐，和氨基酸的盐，例如精氨酸，赖氨酸等，而且，碱性含氮基团可以用这样的试剂季铵化，例如低级烧基齒化物，如甲基、乙基、丙基和丁基的氣，漠和鹏化物；硫酸_■烧基酷，如硫酸_■甲酷，硫酸二乙酯，硫酸二丁酯和硫酸二戊酯；长链卤化物，如癸基、月桂基、肉豆蘧基和硬脂酰基的氯，溴和碘化物；芳烷基卤化物，如苄基和苯乙基的溴化物等。优选用于生成酸加成盐的酸包括盐酸和醋酸。对它们的应用来说，本专利技术化合物的酶抑制特性的效力和其他生化参数是按照本领域熟知的标准生化工艺加以确定的。应用的实际剂量范围取决于所治疗的患者或动物疾病状态的性质和严重性，这些是由随访的诊断医师加以决定的。预期有用的剂量范围将是约O. Ol-lOmg/kg每天，即可达到有效的治疗效果。本专利技术化合物可以用于多种治疗目的。本专利技术化合物可以用于以异常静脉或动脉血栓形成为特征状态的治疗或预防，这些状态涉及凝血酶的产生或作用，包括但不限于深静脉血栓；发生在脓毒性休克，病毒感染和癌症过程中的播散性血管内凝血；心肌梗塞；中风；冠状动脉旁路；眼内纤维蛋白形成；髋部复位；由溶栓疗法或经皮经腔冠状血管成形术导致的血栓形成。其他用途包括作为抗凝剂的用途，包埋在或者物理连接于用于装置制造的材料中，该装置用于血液采集，血液循环和血液贮存，例如导管，血液透析仪，血液采集注射器与试管和血线。本专利技术化合物也可以在体外血液循环中用作抗凝剂。金属斯腾特氏印模显示出减少再狭窄的作用，但是也有形成血栓的作用。减少斯腾特氏印模形成血栓的一个策略是在斯腾特氏印模表面上涂覆，包埋，吸附或共价凝血酶抑制剂。本专利技术化合物可用于该目的。本专利技术化合物可以结合或包埋在可溶性和/或可生物降解的聚合物内，然后涂在斯腾特氏印模材料上。这样的聚合物可以包括聚乙烯吡咯烷酮，聚羟基-丙基异丁烯酰胺-苯酚，聚羟乙基-天冬氨酰胺-苯酚，被棕榈酰残基取代的聚环氧乙烷-聚赖氨酸，聚乳酸，聚乙醇酸，聚乳酸与聚乙醇酸的共聚物，聚ε己内酯，聚羟基丁酸，聚原酯，聚缩醛，聚二氢吡喃，聚氰基丙烯酸酯，和水凝胶的交联或两亲嵌段共聚物。凭藉血小板对平滑肌细胞，内皮细胞和嗜中性白细胞等宿主细胞类型的作用，发现了本专利技术化合物的另外用途，用于成人呼吸窘迫综合症；炎性反应；伤口愈合；再灌注损伤；动脉粥样硬化；和气囊血管成形术，旋切术和动脉斯腾特氏印模放置等损伤后继发的再狭窄的治疗或预防。当用作血小板聚集抑制剂时,本专利技术化合物给药的有效量可以在约O. l-500mg/kg体重的剂量范围内，优选为O. Ι-lOmg/kg体重范围,给药方案为每日一次或2-4次。 当用作血小板聚集抑制剂时，本专利技术化合物可以与溶栓剂联合使用，例如组织纤溶酶原激活物，链激酶和尿激酶。另外，本专利技术化合物可以与其他抗血栓形成药或抗凝药联合使用，例如但不限于纤维蛋白原拮抗剂和凝血噁烷受体拮抗剂。血小板聚集抑制剂可以与可溶性聚合物偶合，后者作为可定向的药物载体。这样的聚合物可以包括聚乙烯吡咯烷酮，吡喃共聚物，聚羟基-丙基异丁烯酰胺-苯酚，聚羟乙基-天冬氨酰胺-苯酚，或被棕榈酰残基取代的聚环氧乙烷-聚赖氨酸。而且，凝血酶抑制剂可以与一类可生物降解的聚合物偶合，后者可用于实现药物的控制释放，例如聚乳酸，聚乙醇酸，聚乳本文档来自技高网...
【技术保护点】
4?色酮及4?色满酮类化合物和类似物，选自：???7?[2?(1?吡咯烷基)乙氧基]?4?色酮；???7?[2?(1?哌啶基)乙氧基]?4?色酮；7?[3?(二乙胺基)丙氧基]?4?色酮；7?[3?(1?吡咯烷基)丙氧基]?4?色酮；7?[3?(1?哌啶基)丙氧基]?4?色酮；7?[3?(4?吗啉基)丙氧基]?4?色酮；7?[4?(二甲胺基)丁氧基]?4?色酮；7?[4?(二乙胺基)丁氧基]?4?色酮；7?[4?(1?吡咯烷基)丁氧基]?4?色酮；7?[4?(1?哌啶基)丁氧基]?4?色酮；7?[4?(4?吗啉基)丁氧基]?4?色酮；6?[2?(1?吡咯烷基)乙氧基]?4?色酮；6?[2?(1?哌啶基)乙氧基]?4?色酮；6?[3?(二甲胺基)丙氧基]?4?色酮；6?[3?(二乙胺基)丙氧基]?4?色酮；6?[3?(1?吡咯烷基)丙氧基]?4?色酮；6?[3?(1?哌啶基)丙氧基]?4?色酮；6?[3?(4?吗啉基)丙氧基]?4?色酮；6?[4?(二甲胺基)丁氧基]??4?色酮；6?[4?(二乙胺基)丁氧基]??4?色酮；6?[4?(1?吡咯烷基)丁氧基]?4?色酮；6?[4?(1?哌啶基)丁氧基]?4?色酮；6?[4?(4?吗啉基)丁氧基]?4?色酮；5?[2?(二甲胺基)乙氧基]?4?色酮；5?[2?(二乙胺基)乙氧基]?4?色酮；5?[2?(1?吡咯烷基)乙氧基]?4?色酮；5?[2?(1?哌啶基)乙氧基]?4?色酮；5?[2?(4?吗啉基)乙氧基]??4?色酮；5?[3?(二甲胺基)丙氧基]?4?色酮；5?[3?(二乙胺基)丙氧基]?4?色酮；5?[3?(1?吡咯烷基)丙氧基]?4?色酮；5?[3?(1?哌啶基)丙氧基]?4?色酮；5?[3?(4?吗啉基)丙氧基]?4?色酮；5?[4?(二甲胺基)丁氧基]?4?色酮；5?[4?(二乙胺基)丁氧基]?4?色酮；5?[4?(1?吡咯烷基)丁氧基]?4?色酮；5?[4?(1?哌啶基)丁氧基]?4?色酮；5?[4?(4?吗啉基)丁氧基]?4?色酮；7?[2?(二甲胺基)乙氧基]?4?色满酮；7?[2?(1?吡咯烷基)乙氧基]?4?色满酮；7?[2?(1?哌啶基)乙氧基]?4?色满酮；7?[2?(4?吗啉基)乙氧基]?4?色满酮；7?[3?(二甲胺基)丙氧基]?4?色满酮；7?[3?(二乙胺基)丙氧基]?4?色满酮；7?[3?(1?吡咯烷基)丙氧基]?4?色满酮；7?[3?(1?哌啶基)丙氧基]?4?色满酮；7?[3?(4?吗啉基)丙氧基]?4?色满酮；7?[4?(二甲胺基)丁氧基]?4?色满酮；7?[4?(二乙胺基)丁氧基]?4?色满酮；7?[4?(1?吡咯烷基)丁氧基]?4?色满酮；7?[4?(1?哌啶基)丁氧基]?4?色满酮；7?[4?(4?吗啉基)丁氧基]?4?色满酮；6?[2?(二甲胺基)乙氧基]?4?色满酮；6?[2?(二乙胺基)乙氧基]?4?色满酮；6?[2?(1?吡咯烷基)乙氧基]?4?色满酮；6?[2?(1?哌啶基)乙氧基]?4?色满酮；6?[2?(4?吗啉基)乙氧基]?4?色满酮；6?[3?(二甲胺基)丙氧基]?4?色满酮；6?[3?(二乙胺基)丙氧基]?4?色满酮；6?[3?(1?吡咯烷基)丙氧基]?4?色满酮；6?[3?(1?哌啶基)丙氧基]?4?色满酮；6?[3?(4?吗啉基)丙氧基]?4?色满酮；6?[4?(二甲胺基)丁氧基]?4?色满酮；6?[4?(二乙胺基)丁氧基]?4?色满酮；6?[4?(1?吡咯烷基)丁氧基]?4?色满酮；6?[4?(1?哌啶基)丁氧基]?4?色满酮；6?[4?(4?吗啉基)丁氧基]?4?色满酮；5?[2?(二甲胺基)乙氧基]?4?色满酮；5?[2?(二乙胺基)乙氧基]?4?色满酮；5?[2?(1?吡咯烷基)乙氧基]?4?色满酮；5?[2?(1?哌啶基)乙氧基]?4?色满酮；5?[2?(4?吗啉基)乙氧基]?4?色满酮；；5?[3?(二甲胺基)丙氧基]?4?色满酮；5?[3?(二乙胺基)丙氧基]?4?色满酮；5?[3?(1?吡咯烷基)丙氧基]?4?色满酮；5?[3?(1?哌啶基)丙氧基]?4?色满酮；5?[3?(4?吗啉基)丙氧基]?4?色满酮；5?[4?(二甲胺基)丁氧基]?4?色满酮；5?[4?(二乙胺基)丁氧基]?4?色满酮；5?[4?(1?吡咯烷基)丁氧基]?4?色满酮；5?[4?(1?哌啶基)丁氧基]?4?色满酮；5?[4?(4?吗啉基)丁氧基]?4?色满酮；7?(二甲胺基)甲酰甲氧基色满；7?(二乙胺基)甲酰甲氧基色满；...
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：胡春，郅慧，黄二芳，刘志礼，王颖，刘晓平，李慧媛，于小凤，孙光，张丽娟，宋爱华，刘玉兰，詹华强，董婷霞，
申请(专利权)人：沈阳药科大学，
类型：发明
国别省市：
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