苯并吡喃类化合物、其制备方法及其应用技术

本发明专利技术涉及下式(I)化合物或其药用盐，其中各基团定义详见说明书。本发明专利技术也涉及所述化合物的制备方法，以及所述化合物在制备抗病毒或抗肿瘤药物中的应用。本发明专利技术还涉及包含所述化合物及或其药用盐及药学上可接受的载体的抗病毒或抗肿瘤药物组合物。所述的病毒为乙型肝炎病毒或流感病毒，所述的肿瘤分别为食道、胃、肠、口腔、咽、喉、肺、结肠、乳腺、子宫、子宫内膜、卵巢、前列腺、睾丸、膀胱、肾、肝、胰腺、骨、结缔组织、皮肤、脑或中枢神经系统发生的癌症，或者甲状腺癌症、白血病、何杰金氏病、淋巴瘤或骨髓瘤

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及医药
，特别涉及一类新的苯并吡喃类化合物。本专利技术也涉及所述苯 并吡喃类化合物的制备方法，含有该类化合物的药物组合物和其制备抗肿瘤或抗病毒药物中的应用。
技术介绍
苯并吡喃类化合物是一类含杂环类有机化合物。长期研究发现苯并吡喃酮类化合物具有广泛的生理生化活性，对其结构修饰和改造引起了许多药物化学家的浓厚兴趣。在大量天然产物和人工合成的生物活性小分子中，经常可以发现苯并吡喃酮结构是其重要的药效团，有的化合物已经进入了临床应用阶段。苯并吡喃酮类化合物主要有以下几种作用抗病毒、抗肿瘤、抗真菌、抗心脑血管疾病和抗氧化等作用。近十年来，以成药为目的，成千上万的苯并吡喃酮结构被进行活性筛选，特别是在抗肿瘤药上的作用成为热点。其活性机制被认为其在使致癌物失活、抗增殖、细胞周期停滞和细胞凋亡上有很大作用。长期研究发现苯并吡喃酮类化合物具有广泛的生理生化活性，对其结构修饰和改造引起了许多药物化学家的浓厚兴趣。在大量天然产物和人工合成的生物活性小分子中，经常可以发现苯并吡喃酮结构是其重要的药效团，有的化合物已经进入了临床应用阶段。慢性乙型肝炎患者抗病毒药物治疗是关键。目前用于治疗慢性乙肝的药物主要有免疫调节剂和核苷类HBV-DNA聚合酶抑制剂。前者包括干扰素-a 2b (Intron A )和聚乙二醇干扰素-a 2a ( Pegasys ,派罗欣)；后者包括拉米夫定(Epivir-HBV ,贺普丁 )、阿德福韦酯(Hepsera ，维普力 )，恩替卡韦(Baraclude ，博路定 )和替比夫定(Sebivo ，素比伏 )等。由于α-干扰素和聚乙二醇干扰素体内长期效果存在免疫调节成功率较低、价格昂贵以及感冒样症状和失眠等问题，临床应用受到限制。包括拉米夫定在内的核苷类药物不能有效地清除细胞核内的HBVcccDNA，导致停药后反弹，使患者体内ALT和HBV-DNA水平急剧升高，形成危及生命的暴发式肝炎，其中恩替卡韦(Entecavir)和替比夫定(Telbivudine)等耐药位点与拉米夫定基本相同,存在着交叉耐药。核苷类药物的停药后反弹和长期应用导致的耐药性已成为不容忽视的问题，因此，寻找全新的非核苷类抗HBV药物成为国内、外研发的热点。我们在对药用植物射干活性部位研究中，发现了具有明显抗HBV活性的苯并吡喃酮单体显示了卓越的抗HBV活性。对其结构优化，设计、合成得到了抗HBV活性很好的候选化合物。
技术实现思路
本专利技术旨在提供一类新颖的苯并吡喃类化合物，其具有良好的抗肿瘤和抗病毒活性。本专利技术的再一个目的是提供所述化合物的制备方法。本专利技术的另一个目的是提供含有这类化合物的药物组合物。本专利技术的另一目的是提供所述化合物的制药用途。本专利技术的构思是这样实现的一种下式(I)化合物或其药用盐，所述化合物的化学结构通式如下权利要求1.下式(I)化合物或其药用盐，所述化合物的化学结构通式如下2.如权利要求I所述的化合物或其药用盐，所述的化合物选自3.如权利要求I或2所述的化合物的合成方法，它包括如下反应流程4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述丹皮酚⑴到中间体(2)的反应包括(i)在金属钠存在下，与甲酸乙酯在冰浴条件下发生烷基化反应；(ii)在醋酸和盐酸的混合液中回流半小时，得到中间体(2); 所述中间体⑵到中间体⑶的开环反应包括在甲醇中回流2到5小时； 所述中间体(3)到中间体(4)的反应在氯仿存在和室温条件下进行； 所述中间体(4)到CHOl、CH02系列的目标化合物的Heck偶合反应包括以Pd(OAc)2和Cu (OAc) 2为催化剂、在无机碱或有机碱存在下，在干燥的DMF (或DMS0、或DMF/DMS0混合液)中加热中间体(4)和-CH = CH-R6到70。。至130。。达10到30小时； 所述中间体(4)到CH04、CH07系列的目标化合物的Heck偶合反应包括以Pd (OAc) 2和Cu (OAc) 2为催化剂、无机碱或有机碱存在下，在干燥的DMF (或DMS0、或DMF/DMS0混合液)中加热所述中间体(4)与-C E C-R6到70。。至130。。达10到30小时； 所述中间体⑷到中间体(5)的反应包括在甲苯中使中间体⑷与AlCl3回流过夜；所述中间体(5)到CHO10、CH020系列的目标化合物的Heck偶合反应包括=WPd(OAc)2和Cu (OAc)2为催化剂、无机碱或有机碱存在下，在干燥的DMF (或DMS0、或DMF/DMS0混合液)中将所述的中间体(5)与-CH = CH-R6加热到70°C至130°C达10到30小时； 所述中间体(5)到CH040、CH070系列的目标化合物的Sonogashira偶合反应包括以Pd(PPh3)4Cl2, CuI为催化剂，在三乙胺的存在下，将所述的中间体(5)与-C = C-R6在无水THF中室温反应I到5小时；所述的Buchwald-Hartwig偶合反应包括⑴使中间体(5)与C6 C12芳香胺(或C6 C12脂肪胺)反应；(ii)与C6 C12卤代烃缩合得CH03系列目标化合物；或者，所述的中间体(5)与C6 C12卤代烃缩合得CH030系列目标化合物。5.如权利要求I或2所述的化合物的合成方法，它包括如下反应流程6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，化合物(1-1)到化合物(6)的反应包括使化合物(1-1)和原甲酸三乙酯在高氯酸的存在下，于-20°C到室温下反应8小时； 化合物(6)到化合物(7)的反应包括化合物(6)与丙炔溴在无机碱或有机碱的存在下和氮气保护下，回流，8小时；所述的无机碱优选的是K2CO3，所述的回流优选地在丙酮中进行； 化合物(7)与似乂、￥0似、(11504*5!120和苄基卤或取代苄基卤在01^0和水作溶剂条件下反应得到CH05系列的目标化合物；其中所述的苄基卤选自溴苄、取代溴苄、氯苄或取代氯苄；化合物(6)与3-溴-3-甲基-I- 丁炔在无机碱或有机碱的作用下，回流过夜得到化合物⑶；所述的无机碱优选的是K2CO3 ; 化合物(8)与似乂、￥0似、(11504*5!120和取代苄基卤在01^0和水作溶剂条件下反应得到CH06系列的目标化合物；其中所述的苄基卤选自溴苄、取代溴苄、氯苄或取代氯苄； 上述的取代定义为苯环上卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、-NR8R9, Ch6烷基、C2_6烷烯基、C6_12芳稀基、C^16烧氧基、C1^6竣基、C1^6烧氧基擬基、C1^6烧基擬基、苯氧基。7.如权利要求4或6所述的制备方法，其特征在于，所述的无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸铯、碳酸钾；所述的有机碱选自吡啶、哌啶、三乙胺。8.一种抗肿瘤或抗病毒药物组合物，它包含权利要求1-3任一所述的化合物或其药用盐，以及药学上可接受的载体。9.如权利要求1-3任一所述的化合物或其药用盐在制备治疗抗肿瘤或抗病毒药物中的应用。10.如权利要求9所述的应用，其中，所述的病毒为乙型肝炎病毒或流感病毒；所述的肿瘤分别为食道、胃、肠、口腔、咽、喉、肺、结肠、乳腺、子宫、子宫内膜、卵巢、前列腺、睾丸、膀胱、肾、肝、胰腺、骨、结缔组织、皮肤、脑或中枢神经系统发生的癌症，或者甲状腺癌症、白血病、何杰金氏病、淋本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式(I)化合物或其药用盐，所述化合物的化学结构通式如下：R1是H；R2选自：H；卤素原子；？CH＝CH？R6；？C≡C？R6；？SR7；？NR8R9；杂环；芳杂环；取代芳杂环；R3是H；R4为OR12；R5选自：H、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、卤素原子、硝基、羟基、氰基、羟甲基、巯基、C1～C2羧基、羧酸C1～C6酯、磺酸C1～C6酯、？OR7、？SR7、？COR7、？NR8R9、？CONR10R11、杂环；芳杂环；取代芳杂环；R6选自：H、？COOR7、？CONHR7、？CH2O？COR7、？CH2？NHCOR7、？CH2？OR7、？CH2？NHR7、？CH2NR8R9、？CONR10R11、取代或未取代的苯基、取代或未取代的苄基；R7选自：H、C1～C18直链或支链烷基、C2～C18直链或支链烯基、C2～C18直链或支链炔基、苯基、苄基、苯甲酰基、苯乙酰基、C1～C6烷氧基、卤素、硝基、羟基、氰基、羟基、羟甲基、巯基、羧基、羧酸C1～C6烷酯、磺酸C1～C6烷酯、？NR8R9、？CONR10R11、在邻、间、对位取代或在2，3位取代或在3，4位取代或在2，5取代或在3，5取代或在3，4，5取代的苯基或苄基或苯甲酰基或苯乙酰基、烯丙基、炔丙基、4？亚甲基？1，2，3？三氮唑、4？亚甲基？1，2，3？三氮唑？1？R12、杂环、芳杂环或取代芳杂环，优选的是取代的芳杂环亚甲基；R8、R9可相同或不同，各自选自：H、C1～C18直链或支链烷基、C2～C18直链或支链烯基、C2～C18直链或支链炔基、苯基、苄基、C1～C6烷氧基、卤素、硝基、羟基、氰基、羟基、羟甲基、巯基、羧基取代的苯基或苄基；R10、R11可相同或不同，各自选自：H；C1～C18直连及支链饱和烷烃或不饱和烷基；苯基；苄基；C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、卤素、硝基、羟基、氰基、羟基、羟甲基、巯基、羧基取代的苯基或苄基；杂环或芳杂环或取代芳杂环亚甲基；R12选自：H；C1～C18烷基；C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、卤素、硝基、羟基、氰基、羟基、羟甲基、巯基、羧基在临、间、对位取代或2，3位取代或3，4位 取代或2，5位取代或3，5位取代或3，4，5位取代的苯基或苄基；R13选自：H；卤素原子、氨基、硝基、羟基、氰基、羟甲基、巯基；所述的杂环或杂芳基为从含有1个或2个选自N、O或S的杂原子的五元或六元杂环或稠合杂环中衍生出的基团，选自吡啶基、苯并吡啶基，或是从吩噁噻、噻吩、噁唑、苯并吡啶中衍生出的基团；所述的取代选自卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、C1？6单取代或双取代的氨基、C1？16烷基、被卤素取代的C1？6烷基、C2？6烷烯基、C6？12芳烯基、C1？16烷氧基、C1？16羧基、C1？16烷氧基羰基、C1？16烷基羰基、苯氧基。FDA0000078160610000011.tif,FDA0000078160610000012.tif...

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：汪元璋，张峥，李启升，张明刚，耿冬平，
申请(专利权)人：上海瑞广生化科技开发有限公司，上海长恒生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：