免疫性流感成分制造技术

本文公开了提供了为流感免疫原提供新成分的方法。这些成分能使宿主应答其通常不识别的免疫原位点。新免疫原可以用作疫苗或研制抗体。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及免疫性流感成分。
技术介绍
人、畜领域的现有获批准疫苗一般能有效应对所谓的“一类(Class One)病原体”。一般来说，一类病原体(如麻疹、流行性腮腺炎和风疹病毒)指的是这样一类病原体(I)在婴儿、幼儿、儿童和青少年中会感染或造成严重疾病；(2)携带一种相对稳定的微生物基因组；(3)具有会导致自发性恢复的自然病史；和(4)诱发与多克隆(polyclonal)和多表位抗原识别有关的长期记忆。相反，二类病原体，如流感病毒、HIV-I、疟原虫、支原体(如那些会造成肺结核的支原体)、锥体虫、血吸虫、利什曼原虫、边虫(Anaplasma)、肠道病毒、星形病毒、鼻病毒、诺瓦 克病毒、毒性/病原性大肠杆菌、淋球菌(Neisseria,奈瑟氏菌属)、链霉菌、不可分型嗜血杆菌流感病毒、C型肝炎病毒、癌细胞等的特点刚好相反。例如二类病原体(1)倾向于在相当大的宿主年龄范围中感染和传播，从儿童到老年阶段都会发生感染和复发；(2)在其基因组的指定区域中表现出微生物遗传不稳定性(这类病原体成功进化的标志);(3)有些情况下，包括疾病的自发性恢复，仍然会频繁使宿主容易每年反复多次地感染和/或确诊为慢性/活动性或慢性/潜伏性的感染状态；(4)诱发寡克隆早期免疫反应，该反应会直接导致一组十分有限的、会提供狭窄的种特异性保护、无保护和/或增强感染的免疫优势表位；和(5)感染或接种疫苗后造成免疫失调,如表位阻断抗体(epitope-blocking antibody)、Ig子类非典型初次免疫反应、记忆交叉反应性回忆(anamnestic cross-reactive recall)和不恰当的Thi和/或Th2细胞因子代谢。在免疫学水平上，相差很大的病原体会产生不同的发病机理和疾病结果，比如HIV-I与人类鼻病毒。高度成功的免疫系统逃避策略，如已经演化出“假性印记”(Dec印tiveImprinting)并在跨宿主和微生物类群上被选择和维持。因此，脊椎动物免疫系统(例如因病原体假性印记)运转失效，基本上与60年中平均每年是否感染2-6次HIV-I或常见感冒病毒是相同的。尽管对于抗原输送和表达方面取得的一些进步提高了某些二类病原微生物的免疫原性，现有疫苗技术尚未很快转化为在人体中使用的广泛有效的新型安全许可疫苗。这在很大程度上或许是因为对掌控脊椎动物素质防御系统起源、谱发展(repertoiredevelopment)、维持、激活、衰老和在相似及不相似环境中的共同演化的基本原理认识不足。人体流感疫苗开发中目前缺乏的是这样一种能诱发免疫和保护的成分，其同型和亚型依赖性较弱，并且因此不需要每年在目前基于鸡蛋的技术生产方案中混合和生产多种亚型。一种适当的新产品是流感重组HA或NA亚单位疫苗，它可以诱发能交叉中和亚型内抗原变体和不同亚型流感病毒的免疫反应。流感是一种NIAID C类病原体，每年在美国造成36，000人死亡和220，000人住院。作为一种呼吸系统疾病，流感通过来自感染者咳嗽或打喷嚏产生的飞沫和/或受到污染的传染体传播。高风险人群包括儿童和老年人，患上流感普遍会导致流感相关肺炎的次生并发症、上呼吸道并发症(儿童中耳炎)和其他系统疾病(如心血管疾病等)。流感是历史上最大规模的流行病的根源；1918年的西班牙流感造成全世界4000多万人死亡。在美国，每年流感引起的直接医疗成本(住院、就诊和药物等)预计高达46亿美元。此外，美国每年因流感损失的工作日达I. 11亿，因病假和生产力损失而给美国商业带来的相关成本超过每年70亿美元。一场严重流感疫情的总直接成本和间接成本(工作日损失、上学日损失等)每年至少有120亿美元 。流感病毒，并且当伴随二次细菌感染时，很久以来都被视为大量发病率和死亡率的原因。并发症包括肺炎、支气管炎、充血性心力衰竭、心肌炎、脑膜炎、脑炎和肌炎。一些并发症高危人群是那些患有慢性肺病或心血管疾病的人群、慢性(病)疗养设施(包括疗养院)的住院者，以及85岁及以上的老人。(流感预防与控制免疫实践顾问委员会(ACIP)的建议。MMWR，1996 年，第 45 卷；以及 Thompson et al. , JAMA 2003;289:179-186)。美国老年人口数量在1976年到1999年间翻了一番，随着二战后一代生育高峰的到来，预计往后几年还会增加。这个年龄段的人因流感相关疾病而死亡的概率是65-69年龄段人群的16倍。1990年代流感相关死亡数量增加的另一个重要因素是A型(H3N2)流感病毒的猖獗，这是一种致病性更强的近期的流行流感病毒。流感是一种单链核糖核酸(RNA)病毒，它会迅速变异而成为新的强毒菌。这种菌株分为三类，即流感A、B和C。该病毒根据两种表面糖蛋白，即血球凝集素(HA)和神经氨酸酶(NA)，又被进一步分为至少16个HA和至少9个NA亚型。最近由NIAID/NIH发起的人类流感病毒全基因组(1996-2004年从纽约州收集)分析表明，尽管HA相同，多个持续性种系发育不同的谱系在同一人群中共同传播(co-circulate)，导致抗原新进化枝的重配和产生。虽然HA的抗原变异仍然是人类流感A病毒进化上的主要选择性压力，但是抗原新进化枝是通过持续性病毒谱系之间重配而不是通过抗原漂移而出现，这一发现对于目前、以往流感疫苗株选择和生产的年度方法意义重大(Holmes et al. , PLoS Biol. 20053 (9): e300)o流感可以从猪、禽、马、狗和其他哺乳动物上得到。年度全球病毒跟踪项目和后续的“反应性(reactionary)”疫苗生产中的核心问题是抗原变异。抗原变异是一种保证特定病原体基因快速序列变异的进化机制，该病原体基因对单个蛋白质抗原的同源染色体进行编码，通常涉及多个相关的基因复本，导致该病原体表面上的一个抗原的结构发生变化。这样，宿主免疫系统在感染或再次感染期间识别该病原体的能力会下降，在宿主能够继续对抗这种疾病前必须制造出新的抗体来识别已经发生变化的抗原。结果，宿主对这种病毒性疾病不能保持完整的免疫力。这一现象代表了现代疫苗发展所面临的最大困难之一，或者说是最大的困难。不出所料，感染或接种所有受批准疫苗后产生的免疫反应与亚型和菌株是高度特异的。实际上，这意味着自然、实验感染和接种疫苗中诱发的抗体只能中和同型病毒。特定亚型/菌株的体液免疫反应似乎与血球凝集素分子球状头部上发现的各种抗原位点的相对免疫优势有关(Wiley et al. , Nature, 1981年；289:373-378)。特别是，抗体反应已经映射到HA球状头部内的五个主要抗原位点上。在这五个HA表位中(A-E)，A和B这两个位点最具有免疫优势并与最高数量的氨基酸超突变性(hypervariability)有关，部分原因是反复出现基因点变异、删除以及偶尔引入N联糖基化位点，统称为病毒的“抗原漂移” (Cox& Bender, Semin. Virol. 1995 ；6:359-70 ；Busch et al. , Sci. 286:1921, 1999 ；Plotkin &Dushoff, PNAS 100:7152，2003 ;和 Munoz & Deem, Vaccin本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：G·J·托宾，P·L·纳拉，G·林，
申请(专利权)人：生物模仿公司，
类型：
国别省市：