用于鼻内递送的方法和组合物技术

本文提供了产生干疫苗粉末制剂的方法。干疫苗粉末制剂可用于鼻内递送。还提供了通过鼻内疫苗递送来刺激局部黏膜和全身免疫的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
交叉引用 本申请要求2010年4月15日提交的美国临时申请序列号61/324，542的权益，其通过引用全部并入本文。
技术介绍
配制为液体的流感疫苗可经受化学降解，例如聚合、变性、水解、和氧化，这可导致它们灭活。液体疫苗制剂也可对温度敏感高温可增加灭活，而冷冻温度可导致结冰，这可破坏疫苗中的抗原。因此，为了防止灭活，经常于2至8摄氏度的温度范围内储存和配送液 体疫苗。对于疫苗的长期储存和运输而言、及对于由于过期的疫苗损失，这种储存是昂贵的。生产室温稳定的疫苗将导致储存方面的节省并将利于库存。存在对生产室温稳定的疫苗制剂，例如干粉末疫苗的方法的需求。已经描述了若干种冷冻-干燥疫苗的方法。例如，流感疫苗溶液的冻干法(冷冻-干燥)可用以生产疫苗粉末。然而，通过该方法制备的流感疫苗粉末可为一种硬块，其不利于一致和可靠的施用。流感疫苗溶液的喷雾-冷冻-干燥(SFD)可提供流感疫苗粉末的精细颗粒；然而，SFD为高成本方法。因此，存在对生产具有相对高的流动性和相对低的吸湿性的精细粉末疫苗的低成本方法的需求。疫苗的施用方式可在其疗效中发挥作用。一种施用方式，非亲施用(nonparentaladministration,例如,经鼻)，可诱导和促进黏膜和全身体液和细胞介导的免疫应答。黏膜接种疫苗可导致在呼吸道和口咽区域中诱导分泌型IgA(SlgA)应答。黏膜slgA抗体的一个特征是它们可提供针对抗原性不同病毒的交叉保护；因此，黏膜slgA应答具有提供针对由用以生产疫苗的病毒株变化而来(例如，流感病毒HlNl可变至H2N1或H1N2)的病毒株的保护的潜力。此外，slgA可有助于将病毒或其它病原体结合至黏膜表面，阻止病原体进入更深层组织和/或降低全面感染的可能性。本文描述了用于生产诱导slgA的疫苗，例如用于非亲施用的粉末疫苗制剂的新方法。
技术实现思路
本文公开了一种干疫苗粉末制剂，包含一种或多种抗原、一种或多种糖、一种或多种缓冲剂；和微晶纤维素。本文所描述的疫苗粉末制剂中的抗原可为病毒抗原。病毒抗原可为减毒活病毒、全灭活病毒、分裂-灭活病毒、亚单位抗原、病毒颗粒、或冷适应流感活病毒。病毒抗原可为流感病毒；例如，抗原可为HlNl ;或册附；*H1N1、H3N2和B型流感的混合物。本文所描述的疫苗粉末制剂中的抗原可为细菌抗原。细菌抗原可为死亡全菌、减毒细菌、类毒素、纯化表面蛋白、或纯化重组表面蛋白。细菌抗原可为破伤风类毒素或白喉类毒素。干疫苗粉末制剂中的抗原也可为原生生物。抗原也可为蛋白质。所用的糖可为海藻糖、甘露醇、或乳糖。所用的糖可为海藻糖。所用的缓冲剂可为磷酸盐缓冲剂。本文所描述的疫苗粉末制剂于室温和60%相对湿度下可稳定至少12个月。本文也提供了一种生产干疫苗粉末制剂的方法，包括制备包含抗原的液体制剂；快速冷冻所述液体制剂，其中所述快速冷冻不包括喷雾冷冻；将所述冻干样品与一种或多种赋形剂混合以产生干疫苗粉末制剂。病毒抗原可为减毒活病毒、全灭活病毒、分裂-灭活病毒、亚单位抗原、病毒颗粒、或冷适应流感活病毒。病毒抗原可为流感病毒；例如，抗原可为HlNl ;或H5N1 ;或H1N1、H3N2和B型流感的混合物。本文所描述的疫苗粉末制剂中的抗原可为细菌抗原。细菌抗原可为死亡全菌、减毒细菌、类毒素、纯化表面蛋白、或纯化重组表面蛋白。细菌抗原可为破伤风类毒素或白喉类毒素。干疫苗粉末制剂中的抗原也可为原生生物。抗原也可为蛋白质。液体制剂的制备可包括加入糖，例如海藻糖、甘露醇、或乳糖。液体制剂的制备也可包括加入缓冲剂，例如磷酸盐缓冲剂。粉末可包含精细颗粒。粉末于室温和60%相对湿度下可稳定至少12个月。用于本文所描述方法的赋形剂可包括一种或多种鼻载体，例如微晶纤维素和磷酸三钙。赋形剂可改善粉末的流动性和/或降低粉末的吸湿性。通过本文方法制备的某些疫苗粉末不包含佐剂。快速冷冻可包括使用液氮。本文提供的另一种方法是刺激受试者对抗原的slgA应答的方法，包括向受试者施用干疫苗粉末制剂，其中所述干粉末制剂包含抗原并且其中所述干粉末制剂通过快速冷冻液体疫苗制剂而产生，其中所述快速冷冻不包括喷雾-冷冻。在某些情况下，也刺激了 IgG应答。可在施用位点和/或除施用位点外的黏膜位点刺激slgA产生。施用可为鼻内。本文所描述的疫苗粉末制剂中的抗原可为病毒抗原。病毒抗原可为减毒活病毒、全灭活病毒、分裂-灭活病毒、亚单位抗原、病毒颗粒、或冷适应流感活病毒。病毒抗原可为流感病毒；例如，抗原可为HlNl ;或H5N1 ;或H1N1、H3N2和B型流感的混合物。本文所描述的疫苗粉末制剂中的抗原可为细菌抗原。细菌抗原可为死亡全菌、减毒细菌、类毒素、纯化表面蛋白、或纯化重组表面蛋白。细菌抗原可为破伤风类毒素或白喉类毒素。干疫苗粉末制剂中的抗原也可为原生生物。抗原也可为蛋白质。液体制剂的制备可包括加入糖，例如海藻糖、甘露醇或乳糖。液体制剂的制备也可包括加入缓冲剂，例如磷酸盐缓冲剂。粉末可包括精细颗粒。粉末于室温和60%相对湿度下可稳定至少12个月。用于本文所描述方法的赋形剂可包括一种或多种鼻载体，例如微晶纤维素和磷酸三钙。赋形剂可改善粉末的流动性和/或降低粉末的吸湿性。本文也提供了一种用于施用本文所公开的疫苗粉末制剂的装置。所述装置设置为单次使用。以引用方式并入 本说明书中提及的全部出版物、专利、和专利申请以好似具体地和单独地指出每个单独的出版物、专利、或专利申请以引用方式并入一样的程度以引用方式并入本文。附图说明本专利技术的新颖特征具体阐明于附加的权利要求书中。本专利技术特征和优点的更好理解将通过参考以下阐明说明性实施方案的详细描述而获得，其中利用本专利技术的原理，且其附图为 [图I]图I阐明了使用常规缓慢冷冻和冷冻-干燥方法用海藻糖、甘露醇和乳糖产生的流感疫苗粉末的性质。 [图2]图2阐明了通过使用液氮快速冷冻制备干鼻疫苗粉末制剂的方法。也描述了加入鼻载体之前和之后粉末的示例性的性质。 [图3]图3阐明了本专利技术提供的一种生产方法的实施方案。 [图4]图4阐明了一种用于测试HlNl鼻流感疫苗粉末制剂的研究设计。 [图5A]图5A列出了测试HlNl鼻流感疫苗粉末制剂期间收集的血清样品中测量的HI滴定度。 [图5B]图5B列出了测试HlNl鼻流感疫苗粉末制剂期间收集的鼻洗样品中测量的HI滴定度。 [图6A]图6A列出了测试HlNl鼻流感疫苗粉末制剂期间收集的样品中测量的血清IgG抗体滴定度。 [图6B]图6B列出了测试HlNl鼻流感疫苗粉末制剂期间收集的样品中测量的鼻洗sIGA抗体滴定度。 [图7]图7用图阐明了测试HlNl鼻流感疫苗粉末制剂期间测量的IgG和slgA抗体滴定度。 [图8]图8列出了测试HlNl鼻流感疫苗粉末制剂期间收集的血清和鼻洗样品中测量的HI滴定度。 [图9]图9列出了测试HlNl鼻流感疫苗粉末制剂期间收集的样品中测量的血清IgG和鼻洗slgA抗体滴定度。 [图10]图10阐明了一种用于测试H5N1鼻流感疫苗粉末制剂的研究设计。 [图11A]图IlA列出了测试H5N1鼻流感疫苗粉末制剂期间收集的样品中测量的血清IgG抗体滴定度。 [图11B]图IlB列出了测试H5N1鼻流感疫苗粉末制剂期间收集的样品中测量的鼻洗s本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.04.15 US 61/324,5421.一种干疫苗粉末制剂,包含a.—种或多种抗原；b.一种或多种糖；和c.微晶纤维素。2.权利要求I的干疫苗粉末制剂，其中至少一种所述一种或多种抗原为病毒抗原。3.权利要求I的干疫苗粉末制剂，其中至少一种所述一种或多种抗原为流感病毒抗原。4.权利要求I的干疫苗粉末制剂，其中至少一种所述一种或多种抗原为减毒活病毒、全灭活病毒、裂解病毒、亚单位抗原、病毒颗粒、或冷适应流感活病毒。5.权利要求I的干疫苗粉末制剂，其中至少一种所述一种或多种抗原为全灭活病毒。6.权利要求I的干疫苗粉末制剂，其中至少一种所述一种或多种抗原为分裂-灭活病毒。7.权利要求I的干疫苗粉末制剂，其中至少一种所述一种或多种抗原为HlNl流感病毒。8.权利要求I的干疫苗粉末制剂，其中至少一种所述一种或多种抗原为H5N1流感病毒。9.权利要求I的干疫苗粉末制剂，其中所述一种或多种抗原包括HlNl流感病毒、H3N2流感病毒、和流感B病毒。10.权利要求I的干疫苗粉末制剂，其中至少一种所述一种或多种抗原为细菌抗原。11.权利要求I的干疫苗粉末制剂，其中至少一种所述一种或多种抗原为死亡全菌、减毒细菌、类毒素、纯化表面蛋白、或纯化重组表面蛋白。12.权利要求I的干疫苗粉末制剂，其中至少一种所述一种或多种抗原为破伤风类毒素。13.权利要求I的干疫苗粉末制剂，其中至少一种所述一种或多种抗原为白喉类毒素。14.权利要求I的干疫苗粉末制剂，其中至少一种所述一种或多种抗原为原生生物抗原。15.权利要求I的干疫苗粉末制剂，其中至少一种所述一种或多种抗原为蛋白质。16.权利要求I的干疫苗粉末制剂，其中至少一种所述一种或多种糖为海藻糖、甘露醇或乳糖。17.权利要求16的干疫苗粉末制剂，其中至少一种所述一种或多种糖为海藻糖。18.权利要求I的干疫苗粉末制剂，其中所述微晶纤维素的平均粒径为10微米至100微米。19.权利要求I的干疫苗粉末制剂，其中所述微晶纤维素的比表面积为1.3m2/g至20m2/g。20.权利要求I的干疫苗粉末制剂，其中所述微晶纤维素的体积密度为O.lg/cm3至I.Og/Cm3021.权利要求I的干疫苗粉末制剂，进一步包括一种或多种缓冲剂。22.权利要求21的干疫苗粉末制剂，其中至少一种所述一种或多种缓冲剂为磷酸盐缓冲剂。23.权利要求I的疫苗粉末制剂，其中所述疫苗粉末制剂于室温和60%相对湿度下稳定至少12个月。24.—种产生干疫苗粉末制剂的方法,包括a.制备包含一种或多种抗原的液体制剂；b.快速冷冻所述液体制剂，其中所述快速冷冻不包括喷雾冷冻；和c.将所述冻干样品与一种或多种赋形剂混合以产生干疫苗粉末制剂。25.权利要求24的方法，其中至少一种所述一种或多种抗原为病毒抗原。26.权利要求24的方法，其中至少一种所述一种或多种抗原为流感病毒。27.权利要求24的方法，其中至少一种所述一种或多种抗原为HlNl流感病毒。28.权利要求24的方法，其中至少一种所述一种或多种抗原为H5N1流感病毒。29.权利要求24的方法，其中所述一种或多种抗原包括HlNl流感病毒、H3N2流感病毒、和流感B病毒。30.权利要求24的方法，其中至少一种所述一种或多种抗原为减毒活病毒、全灭活病毒、裂解病毒、亚单位抗原、病毒颗粒、或冷适应流感活病毒。31.权利要求24的方法，其中至少一种所述一种或多种抗原为细菌抗原。32.权利要求24的方法，其中至少一种所述一种或多种抗原为死亡全菌、减毒细菌、类毒素、纯化表面蛋白、或纯化重组表面蛋白。33.权利要求24的方法，其中至少一种所述一种或多种抗原为破伤风类毒素。34.权利要求24的方法，其中至少一种所述一种或多种抗原为白喉类毒素。35.权利要求24的方法，其中至少一种所述一种或多种抗原为原生生物抗原。36.权利要求24的方法，其中至少一种所述一种或多种抗原为蛋白质。37.权利要求24的方法，其中制备所述液体制剂进一步包括加入一种或多种糖。38.权利要求37的方法，其中至少一种所述一种或多种糖为乳糖。39.权利要求37的方法，其中至少一种所述一种或多种糖为海藻糖。40.权利要求37的方法，其中至少一种所述一种或多种糖为甘露醇。41.权利要求24的方法，其中制备所述液体制剂进一步包括加入一种或多种缓冲剂。42.权利...

【专利技术属性】
技术研发人员：永田良一，治田俊二，
申请(专利权)人：株式会社新日本科学，
类型：
国别省市：