用于经鼻给药的组合物制造技术

包含大麻二酚和乙酸格拉默的组合，以及药物可接受的载体的药物组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于经鼻给药的组合物 现有技术已公开通过包含脂质囊泡和与水可混溶的有机溶剂的组合的水性载体向皮肤和细胞膜递送生物活性材料。 例如，包含磷脂和乙醇的水性载体体系描述于EP 158441，且上述组分之间的重量比为40 : i至i : 20。 美国专利号5，711，965描述了包含磷脂、乙醇和水的溶液，其各自重量比为io : 16 : 74的溶液。 美国专利号5， 540， 934和5， 716， 638以及WO 03/000174描述了一种水性组合物，其中存在乙醇并包含囊泡(醇质体(ethosomes))。 美国专利号6， 627， 211描述了适于向鼻粘膜给药抗惊厥剂的载体。明显地是在该载体中有机溶剂的含量较高(30%至60%乙醇和30至60%丙二醇)。 W0 2007/043057描述了磷脂、一种或多种C2-C4醇和水在制备适于鼻内给药活性剂的囊泡组合物中的用途，其中所述磷脂和一种或多种醇在所述组合物中的浓度分别为0. 2至10%和12至30%重量，且组合物的水含量不小于30%重量。整个说明书中，成分的浓度以相对组合物的总重量表示。 US 6，410，588公开了大麻二酚治疗多发性硬化的用途。
技术实现思路
本专利技术提供包含大麻二酚(cannabidiol)和乙酸格拉默(glatiramer acetate)的组合、和药物可接受的载体的药物组合物。该载体优选适于经鼻或肠胃外给药。因此该载体可为液体形式(包括粘性液体)、或半固体(例如，凝胶、乳膏)。因此，发现包含水、一种或多种C2-C4醇和磷脂的载体尤其适合。大麻二酚和乙酸格拉默优选以协同有效量存在于组合物中。更具体地，大麻二酚和乙酸格拉默的浓度范围分别为0. 5-40%和0. 5-30%。 最优选本专利技术提供适于鼻内给药的药物组合物，其包含乙酸格拉默和大麻二酚的组合以及载体，该载体包含不小于30%重量的水、12至30%重量的C2-C4醇和0. 2至10%形成囊泡结构的磷脂。该C2-C4醇优选为乙醇。优选地，该组合物进一步包含多元醇，且更具体地，包含丙二醇，且其浓度为1至30%重量。包含大麻二酚和乙酸格拉默的组合物适于治疗多发性硬化。 本专利技术还提供大麻二酚、乙酸格拉默和药物可接受的载体在制备用于治疗多发性硬化的经鼻或肠胃外给药的组合物中的用途，其中所述载体优选包含磷脂、一种或多种C2-C4醇和水，其中所述磷脂和所述一种或多种醇在所述组合物中的浓度分别为0. 2至10%和12至30%重量，且所述组合物的水含量不小于30%重量。该C2-C4醇优选为乙醇，且该组合物可进一步包含多元醇，如丙二醇。 本专利技术还提供用于鼻内给药的药物组合物，其包含双氯芬酸(diclofenac)和选自地西泮(diaz印am)和芬太尼(fentanyl)中至少一种的活性成分的组合以及载体，其中所述载体包含不小于30%重量的水、12至30%重量的C2-C4醇和0. 2至10%形成囊泡结构的磷脂。优选地，该组合物进一步包含多元醇，且更具体地，丙二醇，其浓度为1至30%重 本专利技术还提供双氯芬酸和选自地西泮和芬太尼中至少一种的活性成分和药物可 接受的载体在制备用于治疗疼痛的经鼻给药的组合物中的用途，其中所述载体包含磷脂、 一种或多种C2-C4醇和水，其中所述磷脂和所述一种或多种醇在所述组合物中的浓度分别 为0. 2至10%和12至30%重量，且所述组合物的水含量不小于30%重量。该C2-C4醇优 选为乙醇，且该组合物可进一步包含多元醇如丙二醇。 在另一方面，本专利技术提供用于治疗失眠的药物组合物，其包含治疗有效量的溴替 唑仑(brotizolam)或其药物可接受的盐、磷脂、一种或多种C2-C4醇和水，其中所述磷脂和 所述一种或多种醇在所述组合物中的浓度分别为0. 2至10%和12至30%重量，且组合物 的水含量不小于30%重量，所述磷脂在组合物中形成囊泡。该C2-C4醇优选为乙醇，且该 组合物可进一步包含多元醇如丙二醇。本专利技术还提供溴替唑仑、磷脂、一种或多种C2-C4醇 和水在制备适于鼻内给药的组合物中的用途，其中所述磷脂和所述一种或多种醇在所述组 合物中的浓度分别为0. 2至10%和12至30%重量，且所述组合物的水含量不小于30%重 量。该C2-C4醇优选为乙醇，且该组合物可进一步包含多元醇如丙二醇。 在另一方面，本专利技术提供包含治疗有效量的泼尼松龙(prednisolone)或药物可 接受的衍生物或其盐、磷脂、一种或多种C2-C4醇和水的药物组合物，其中所述磷脂和所述 一种或多种醇在所述组合物中的浓度分别为0. 2至10%和12至30%重量，且组合物的水 含量不小于30%重量，所述磷脂在组合物中形成囊泡。该C2-C4醇优选为乙醇，且该组合物 可进一步包含多元醇如丙二醇。本专利技术还提供泼尼松龙、磷脂、一种或多种C2-C4醇和水在 制备适于鼻内给药的组合物中的用途，其中所述磷脂和所述一种或多种醇在所述组合物中 的浓度分别为0. 2至10%和12至30%重量，且所述组合物的水含量不小于30%重量。所 述组合物用于治疗多发性硬化。 适于制备本专利技术组合物的磷脂包括磷脂酰胆碱(PC)、氢化磷脂酰胆碱、磷脂酸 (PA)、磷脂酰丝氨酸(PS)、磷脂酰乙醇胺(PE)、磷脂酰甘油(PPG)和磷脂酰肌醇(PL)。根据 本专利技术可使用的磷脂的化学结构描述于US4，614，730，其在此引入作为参考。优选地，本发 明的组合物中的磷脂的浓度为0. 5至5%重量。 本文所用的术语C2-C4醇是指包含两个、三个或四个碳原子的链烷醇。本专利技术使 用的醇特别包括乙醇、l-丙醇、异丙醇和叔丁醇，尤其优选前者。本专利技术考虑的用作鼻内药 物递送载体的组合物中乙醇的浓度优选为15_27重量％。醇和磷脂的重量比不小于2 : 1， 且更优选不小于5 : 1。 根据本专利技术特别优选的实施方案，该组合物进一步包含一种或多种与水可混溶的 多元醇，且尤其是二醇(1，2-二醇，如乙二醇和丙二醇，且尤其优选后者)，其浓度为1至 30%重量，且优选5至20重量。 可以通过在能够形成囊泡的条件下将各种成分，即水、磷脂、一种或多种C2-C4醇 (且还可能有一种或多种多元醇)和活性组分一起混合制备本专利技术的组合物。更具体地说， 可以通过将磷脂溶于醇(或醇/二醇混合物)，随后添加其水溶液或固体形式的活性成分， 随后添加水便利地制备本专利技术的组合物。优选在搅拌下，一般在室温或升高的温度，优选不 超过5(TC下进行组合物的制备。 或者，制备磷脂和活性组分在水中的分散液，可能在加热条件下，在搅拌下向其中5加入醇，任选与多元醇一起(例如乙醇和丙二醇的混合物)。 还可能首先制备在其中包有活性组分的冻干液体脂质囊泡，且随后将该脂质囊泡分散于水、C2-C4醇和任选的多元醇的混合物中。 应注意本专利技术的组合物可以包含本领域众所周知的其他赋形剂，诸如表面活性剂，防腐剂，增稠剂，共溶剂，粘合剂，抗氧化剂，缓冲剂，粘度和吸收促进剂和能够调节制剂的pH和渗透性(osmolality)的试剂。 本专利技术可以使用的合适的表面活性剂包括离子型、非离子型或两性表面活性剂。更具体地说，可以适当使用亲水性表面活性剂(例如吐温，吐温80， Myrj， Brjs， Labrasol等)或亲脂性表面活性剂(例如本文档来自技高网...

【技术保护点】
药物组合物，其包含大麻二酚和乙酸格拉默的组合，以及药物可接受的载体。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2007-3-29 60/907,340药物组合物，其包含大麻二酚和乙酸格拉默的组合，以及药物可接受的载体。2. 根据权利要求l的药物组合物，其中所述载体适于经鼻给药。3. 根据权利要求2的药物组合物，其中所述载体为液体载体。4. 根据权利要求2的药物组合物，其中所述载体包含水、一种或多种C2-C4醇和磷脂。5. 根据权利要求4的药物组合物，其适于鼻内给药，该组合物包含乙酸格拉默和大麻 二酚的在载体中的组合，该载体包含不小于30%重量的水、12至30%重量的C2-C4醇和 0. 2至10%形成囊泡结构的磷脂。6. 根据权利要求5的药物组合物，其中所述C2-C4醇为乙醇。7. 根据权利要求5的药物组合物，其进一步包含一种或多种与水可混溶的多元醇。8. 大麻二酚和乙酸格拉默的组合和药物可接受的载体在制备用于治疗多发性硬化的 经鼻或肠胃外给药的组合物中的用途。9. 根据权利要求8的用途，其中所述载体包含磷脂、一种或多种C2-C4醇和水。10. 根据权利要求9的用途，其中所述磷脂和所述一种或多种C2-C4醇在组合物中的浓 度分别为0. 2至10%和12至30%重量，且所述组合物的水含量不小于30%重量。11. 根据权利要求IO的用途，其中所述C2-C4醇为乙醇。12. 根据权利要求10的用途，其中该组合物进一步包含一种或多种与水可混溶的多元醇。13. 用于鼻内给药的药物组合物，其包含双氯芬酸和选自地西泮和芬太尼中至少一种 的活性成分的组合，以及载体，其中所述载体包含不小于30%重量的水、12至30%重量的 C2-C4醇和0. 2至10%形成囊泡结构的磷脂。14. 根据权利要求13的药物组合物，其中所述C2-C4醇为乙醇。15. 根据权利要求13的药物组合物...

【专利技术属性】
技术研发人员：埃尔卡图伊图，比亚纳戈丁，沙赫达奇，
申请(专利权)人：耶路撒冷希伯来大学伊萨姆研究开发公司，
类型：发明
国别省市：IL[以色列]