本发明专利技术涉及一种手性吡咯烷化合物及其制备方法，该化合物用做多尼培南中间体，具体涉及化合物（Ⅸ）的制备方法。该化合物采用芳酰基保护巯基，用烯丙氧羰基保护氨基，制备溴代物，用磺酰胺基团取代，所制备的化合物工艺路线可行，能够实现工业化生产。该类化合物质量高，为片状结晶，容易提纯，并且可以用HPLC准确测定纯度，避免了使用滴定或衍生的方法测定含量等缺点。在用于和多尼培南母核连接合成多尼培南时，提高了母核的利用率，简化了多尼培南原料药的纯化工艺，减少了加氢催化剂的用量，避免了使用三氯化铝脱保护引进副产物，保护基最后转化为气体可完全除尽，使得最后多尼培南原料药的收率高，纯度好，降低了原料药产品的制造成本。Ar=Ph；PhCH2；4-NO2Ph；4-CH3Ph。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及，该化合物用做多尼培南新型手性侧链。
技术介绍
多尼培南(Doripenem, S-4661)是由日本盐野义(Shionogo)公司开发的一种新型碳青霉烯类的广谱抗生素，于2005年12月在日本率先上市，商品名为Finibax。2003年5月，美国半岛制药公司与盐野义达成了多尼培南的专利使用权转让协定，获得了其在北美的开发和销售权利。2005年强生公司从日本盐业义公司获得了该药的开发上市权，2007年10月美国食品药品监督管理局(FDA)批准多尼培南注射剂用于治疗复杂性腹腔内感染与复杂性尿路感染，商品名为Doribax，规格为500mg。多尼培南在美国的专利将于2012年8月14日结束。国内多尼培南还未上市，处于申请研究状态。多尼培南具有抗菌谱广、对绝大多数内酰胺酶稳定的特点。对广泛的革兰氏阳性(G+)菌与革兰阴性(G-)菌都有很好的抗菌作用，包括能引起严重感染的假单胞菌属。作用机制与其他β_内酰胺类抗生素药物相同，主要是与细菌青霉素结合蛋白(PBP)结合，抑制细菌细胞壁的合成。本品对妇科和产科感染细菌有更好的抗菌作用，对于金黄葡萄球菌、耐青霉素肺炎链球菌的抗菌活性，明显高于其它培南类抗生素，在应用于临床妇科及产科方面有很好的前景。目前随着碳青酶烯类抗生素的应用增多，其细菌耐药的情况也随之产生。特别是在日本情况日趋严重，由于第一代碳青酶烯药物在体内易被肾脱氢肽酶-I (DHP-I)水解，因此需要与DHP-I抑制剂联合使用才能有效发挥作用。药物作用机理研究表明碳青酶烯类药物通过与PBPs结合发挥抗菌作用。因此寻找新的、具有高PBPs亲和力以及DHP-I抗性的碳青酶烯化合物成为该类药物开发的重点。而多尼培南正好具有PBPSs亲和力强、抗菌活性高、对DHP-I稳定的特点，因此多尼培南具有良好的临床应用价值和市场前景。多尼培南的结构如下所示权利要求1.一种手性吡咯烷化合物，其特征在于其结构如式IX所示2.权利要求I所述的化合物的制备方法，其特征在于包括如下步骤 (1)在甲醇溶剂中，化合物I与氯化亚砜反应生成化合物II，反应结束用强碱调PH为7 8，然后加入缚酸剂，化合物II与氯甲酸烯丙酯反应生成化合物III ；3. 根据权利要求2所述的方法，其特征在于步骤(I)中生成化合物II的反应温度为-1(T40°C，反应2-5小时，化合物I和氯化亚砜的摩尔比为1:广1:2 ;生成化合物III的反应温度_5 25°C，反应0. 5-3小时，氯甲酸烯丙酯用量为化合物I用量的f I. 3倍(摩尔比)；所述的强碱为氢氧化钾或氢氧化钠，所述的缚酸剂为三乙胺、二乙胺、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠中的任意一种，缚酸剂的用量为化合物I用量的I. 2 1. 5倍(摩尔比)。4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于步骤(2)中所用的有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃或甲苯中的一种或几种，加入的碱为三乙胺、二乙胺、碳酸钾、碳酸钠中的任意一种，甲基磺酰氯用量为化合物III用量的广2倍(摩尔比)，碱的用量为化合物III用量的I. 5飞倍(摩尔比)，反应温度-2(T0°C，反应时间0. 5 2小时。5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于步骤(3)中所用的有机溶剂选自四氢呋喃、乙酸乙酯、甲苯、甲醇或乙醇，且至少包含甲醇或乙醇中的一种，所述硼氢化钠或硼氢化钾的用量为化合物IV的0. 5-5倍(摩尔比)，温度(T30°C，搅拌反应3飞小时。6.根据权利要求2所述的方法，其特征在于步骤(4)反应温度为4(TlO(rC，反应时间3 10小时，所述有机溶剂为二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺中的一种以及甲苯、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷中的一种或几种，硫代芳酸钾的用量为化合物V用量的1.2 2 (摩尔比)。7.根据权利要求2所述的方法，其特征在于步骤(5)中所用的非极性溶剂为乙酸乙酯、甲酸乙酯、醋酸仲丁酯、甲苯中的一种或者任意两种，溴化试剂为三溴化磷或氢溴酸/无水氯化锌，溴化试剂用量按一当量溴计为化合物VI用量的I. 05飞倍(摩尔比)，-l(T60°C反应4 20小时。8.根据权利要求2所述的方法，其特征在于步骤(6)中所用的有机溶剂为乙酸乙酯、甲酸乙酯、醋酸仲丁酯、甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷中的一种或者任意两种，加入的缚酸剂为三乙胺、二乙胺、碳酸钾或碳酸钠中的任意一种，叔丁氧羰基保护磺酰胺用量为化合物vn用量的I. 2 1. 5倍(摩尔比)，缚酸剂的用量为化合物Vn用量的I. 5 2倍(摩尔比)，反应温度为1(T40°C，反应时间:T6小时。9.根据权利要求2所述的方法，其特征在于步骤(7)中所用的有机溶剂为乙酸乙酯、 甲酸乙酯、醋酸仲丁酯，甲醇、乙醇、二氯甲烷或三氯甲烷中的一种或者几种，所用的酸为氯化氢或三氟乙酸，酸的用量为化合物VDI用量的1.5 2倍(摩尔比)，反应温度为2(T40°C，反应时间7 15小时。全文摘要本专利技术涉及，该化合物用做多尼培南中间体，具体涉及化合物(Ⅸ)的制备方法。该化合物采用芳酰基保护巯基，用烯丙氧羰基保护氨基，制备溴代物，用磺酰胺基团取代，所制备的化合物工艺路线可行，能够实现工业化生产。该类化合物质量高，为片状结晶，容易提纯，并且可以用HPLC准确测定纯度，避免了使用滴定或衍生的方法测定含量等缺点。在用于和多尼培南母核连接合成多尼培南时，提高了母核的利用率，简化了多尼培南原料药的纯化工艺，减少了加氢催化剂的用量，避免了使用三氯化铝脱保护引进副产物，保护基最后转化为气体可完全除尽，使得最后多尼培南原料药的收率高，纯度好，降低了原料药产品的制造成本。Ar=Ph；PhCH2；4-NO2Ph；4-CH3Ph。文档编号C07D207/12GK102964286SQ20121051854公开日2013年3月13日 申请日期2012年12月6日 优先权日2012年12月6日专利技术者张敬栓, 程喜伟, 霍竹林, 刘少倩, 尚慕宏, 李玮 申请人:石家庄万尚医药科技有限公司, 河北博伦特药业有限公司本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种手性吡咯烷化合物，其特征在于其结构如式Ⅸ所示：其中：Ar=Ph；PhCH2；4？NO2Ph；4？CH3Ph。97535dest_path_image001.jpg
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：张敬栓，程喜伟，霍竹林，刘少倩，尚慕宏，李玮，
申请(专利权)人：石家庄万尚医药科技有限公司，河北博伦特药业有限公司，
类型：发明
国别省市：
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