巴比妥酸手性环己烷螺环化合物及其制备方法与用途技术

本发明专利技术公开了Ⅰ所示的巴比妥酸手性环己烷螺环化合物或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物：其中，R1、R2分别或同时选自芳香基或取代的芳香基；R3、R4、R5分别或同时选自氢、C1～C6烷基或C1～C6烷氧基。本发明专利技术公开的式Ⅰ所示的新化合物，对大肠杆菌、嗜麦芽单胞菌、诺菲不动杆菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌中的一种或多种具有抑制作用，为临床上筛选抗菌、抑菌、杀菌等药物提供了一种新的选择。

【技术实现步骤摘要】
巴比妥酸手性环己烷螺环化合物及其制备方法与用途
本专利技术涉及巴比妥酸手性环己烷螺环化合物及其制备方法与用途。
技术介绍
螺环化合物是指两个单环共用一个碳原子的多环化合物，可以用于光致变色材料、电致发光材料、农药、医药等。螺环化合物的结构不同，其理化性质也不相同，分别也都具有不同的用途，例如：具有除螨作用的螺环化合物(a)、抗焦虑药盐酸丁螺环酮(b)、延缓动脉硬化的螺环吲哚衍生物(c)、非甾体抗炎药螺环吲哚衍生物(d)、有生理活性的药物中间体氮杂螺环化合物(e)、具有抗环状杆菌的螺环化合物(f)、具有广谱抗菌活性螺杂环衍生物(g)、具有AP-1活性抑制功能的螺环化合物(h)、螺环抗菌药物(i)、具有乙酰胆碱激活作用的螺环化合物(j)等等(《螺环化合物化学》.魏荣宝编著，化学工业出版社，2007.7)。巴比妥酸(又称丙二酰脲)，化学名为2,4,6-嘧啶三酮，可用作分析试剂、有机合成原料、塑料和染料的中间体、聚合反应的催化剂等方面；丙二酰脲亚甲基上两个氢原子被烃基取代后的部分衍生物，具有镇静催眠的作用。目前，未见有巴比妥酸手性环己烷螺环化合物的报道；也未见有巴比妥酸手性环己烷螺环化合物的制备方法以及其应用于抗菌药物的报道。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种巴比妥酸手性环己烷螺环化合物。本专利技术提供的式Ⅰ所示的巴比妥酸手性环己烷螺环化合物或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物：其中，R1、R2分别或同时选自芳香基或取代的芳香基；R3、R4、R5分别或同时选自氢、C1～C6烷基或C1～C6烷氧基。优选的，R1、R2分别或同时选自苯基、呋喃基、取代的苯基或取代的呋喃基；R3、R4、R5分别或同时选自氢、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基。再优选的，R1、R2分别或同时选自苯基、呋喃基、卤素取代的苯基、C1～C6烷基取代的苯基、C1～C6烷氧基取代的苯基、卤素取代的呋喃基、C1～C6烷基取代的呋喃基或C1～C6烷氧基取代的呋喃基。更优选的，式Ⅰ所示的巴比妥酸手性环己烷螺环化合物为：本专利技术的另一目的在于提供上述式Ⅰ所示巴比妥酸手性环己烷螺环化合物的制备方法。本专利技术提供的一种制备式Ⅰ所示巴比妥酸手性环己烷螺环化合物的方法，其合成路线为：其中，R1、R2分别或同时选自芳香基或取代的芳香基；R3、R4、R5分别或同时选自氢、C1～C6烷基或C1～C6烷氧基；它包括以下步骤：a、化合物1、化合物2、有机催化剂和冰醋酸在腈类溶剂中，于25℃～30℃下搅拌反应3～4小时，得到化合物3的反应液；所述有机催化剂选自中的任意一种或多种，R6为三烷基硅基，R7、R8分别或同时选自芳香基或杂环，R9选自烷基或氢，R10选自烷基或杂环、R11选自苄基或氢；所述腈类溶剂选自乙腈、丙腈、丁腈、异丁腈、苯乙腈中的任意一种或多种；b、向步骤a化合物3的反应液中加入化合物4、无机碱、季铵盐类催化剂，于60～65℃下搅拌反应，薄层色谱监测反应完全，得到反应液；将反应液除去溶剂，得到粗品；对粗品进行分离纯化，得到式Ⅰ所示的巴比妥酸手性环己烷螺环化合物；所述无机碱选自碳酸钾、碳酸钠中的任意一种或多种；所述季铵盐类催化剂选自四丁基氟化铵、四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基碘化铵中的任意一种或多种；所述化合物1、化合物2、有机催化剂、冰醋酸、化合物4、无机碱、季铵盐类催化剂的摩尔比为1：(0.1～1)：(0.02～0.1)：(0.05～0.5)：(0.1～1)：(0.1～0.5)：(0.01～0.05)；所述化合物1与腈类溶剂的摩尔体积比为1：(1～10)mol/L。优选的，步骤a中，所述有机催化剂为(2R)-2-[二苯基[三甲基硅氧基]甲基]-吡咯烷；所述腈类溶剂为乙腈；步骤b中，所述无机碱为碳酸钾；所述季铵盐类催化剂为四丁基溴化铵；所述化合物1、化合物2、有机催化剂、冰醋酸、化合物4、无机碱、季铵盐类催化剂的摩尔比为1：0.75：0.075：0.1：0.5：0.25：0.25；所述化合物1与腈类溶剂的摩尔体积比为1：(2～3)mol/L。优选的，R1、R2分别或同时选自苯基、呋喃基、取代的苯基或取代的呋喃基；R3、R4、R5分别或同时选自氢、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基。再优选的，R1、R2分别或同时选自苯基、呋喃基、卤素取代的苯基、C1～C6烷基取代的苯基、C1～C6烷氧基取代的苯基、卤素取代的呋喃基、C1～C6烷基取代的呋喃基或C1～C6烷氧基取代的呋喃基。本专利技术还提供了上述式Ⅰ所示巴比妥酸手性环己烷螺环化合物在制备抗菌药物中的用途。上述的巴比妥酸手性环己烷螺环化合物或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，在制备抗菌药物中的用途。进一步，所述抗菌药物是指对大肠杆菌、嗜麦芽单胞菌、诺菲不动杆菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌中的任意一种或多种具有抗菌活性的抗菌药物。更进一步，所述大肠杆菌为大肠杆菌ATCC2522；所述嗜麦芽单胞菌为嗜麦芽单胞菌S1；所述诺菲不动杆菌为诺菲不动杆菌N2或诺菲不动杆菌N3；所述金黄色葡萄球菌为金黄色葡萄球菌J4；所述表皮葡萄球菌为表皮葡萄球菌BP8或表皮葡萄球菌BP4。本专利技术公开的式Ⅰ所示的新化合物，对大肠杆菌、嗜麦芽单胞菌、诺菲不动杆菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌中的一种或多种具有抑制作用，为临床上筛选抗菌、抑菌、杀菌等药物提供了一种新的选择。本专利技术中提供的化合物和衍生物可以根据IUPAC(国际纯粹与应用化学联合会)或CAS(化学文摘服务社，Columbus，OH)命名系统命名。关于本专利技术的使用术语的定义：除非另有说明，本文中基团或者术语提供的初始定义适用于整篇说明书的该基团或者术语；对于本文没有具体定义的术语，应该根据公开内容和上下文，给出本领域技术人员能够给予它们的含义。“取代”是指分子中的氢原子被其它不同的原子或分子所替换。碳氢基团中碳原子含量的最小值和最大值通过前缀表示，例如，前缀(Ca～b)烷基表明任何含“a”至“b”个碳原子的烷基。因此，例如，C1～C4烷基是指包含1～4个碳原子的烷基。术语“药学上可接受的”是指某载体、运载物、稀释剂、辅料，和/或所形成的盐通常在化学上或物理上与构成某药物剂型的其它成分相兼容，并在生理上与受体相兼容。术语“盐”和“可药用的盐”是指上述化合物或其立体异构体，与无机和/或有机酸和碱形成的酸式和/或碱式盐，也包括两性离子盐(内盐)，还包括季铵盐，例如烷基铵盐。这些盐可以是在化合物的最后分离和纯化中直接得到。也可以是通过将上述化合物，或其立体异构体，与一定数量的酸或碱适当(例如等当量)进行混合而得到。这些盐可能在溶液中形成沉淀而以过滤方法收集，或在溶剂蒸发后回收而得到，或在水介质中反应后冷冻干燥制得。本专利技术中所述盐可以是化合物的盐酸盐、硫酸盐、枸橼酸盐、苯磺酸盐、氢溴酸盐、氢氟酸盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁二酸盐、草酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐或三氟乙酸盐。本专利技术的某些实施方式中，本专利技术包括了同位素标记的化合物，所述同位素标记化合物是指与本文中所列化合物相同，但是其中的一个或多个原子被另一个原子取代，该原子的原子质量或质量数不同于自然界中常见的原子质量或质量数。可以引入式(I)化合物中的同本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ所示的巴比妥酸手性环己烷螺环化合物或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物：其中，R1、R2分别或同时选自芳香基或取代的芳香基；R3、R4、R5分别或同时选自氢、C1～C6烷基或C1～C6烷氧基。

【技术特征摘要】
2015.01.14 CN 20151001874211.式Ⅰ所示的巴比妥酸手性环己烷螺环化合物或其药学上可接受的盐：式Ⅰ其中，R1、R2分别或同时选自苯基、呋喃基、卤素取代的苯基、C1～C6烷基取代的苯基、C1～C6烷氧基取代的苯基；R3、R4、R5分别或同时选自氢、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基。2.根据权利要求1所述的巴比妥酸手性环己烷螺环化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：式Ⅰ所示的巴比妥酸手性环己烷螺环化合物为：、或。3.一种制备式Ⅰ所示巴比妥酸手性环己烷螺环化合物的方法，其特征在于：其合成路线为：其中，R1、R2分别或同时选自苯基、呋喃基、卤素取代的苯基、C1～C6烷基取代的苯基、C1～C6烷氧基取代的苯基；R3、R4、R5分别或同时选自氢、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基；它包括以下步骤：a、化合物1、化合物2、有机催化剂和冰醋酸在腈类溶剂中，于25℃~30℃下搅拌反应3~4小时，得到化合物3的反应液；所述有机催化剂为(2R)-2-[二苯基[三甲基硅氧基]甲基]-吡咯烷；所述腈类溶剂选自乙腈、丙腈、丁腈、异丁腈、苯乙腈中的任意一种或多种；b、向步骤a化合物3的反应液中加入化合物4、无机碱、季铵盐类催化剂，于60~65℃下搅拌反应，薄层色谱监测反应完全，得到反应液；将反应液除去溶剂，得到粗品；对粗品进行分离纯化，得到式Ⅰ所示的巴比妥酸手性环己烷螺环化合物；所述无机碱选自碳酸钾、碳酸钠中的任意一种或...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄维，彭成，韩波，杨磊，赵倩，冷海军，李想，王彪，谢欣，
申请(专利权)人：成都中医药大学，
类型：发明
国别省市：四川;51