本发明专利技术提供了包含流感病毒血凝素部分的多肽，包括能在疫苗中被用作免疫原的这样的多肽的组合物，以及它们在受试者中对多种流感亚型产生免疫应答的应用方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于预防和治疗流感病毒疾病的疫苗本申请要求2010年2月18日提交的美国临时申请No. 61/305，898、2010年5 月26日提交的美国非临时申请No. 12/788，103、2010年6月11日提交的美国临时申请 No. 61/354，160、和2010年9月21日提交的美国临时申请No. 61/385，083的优先权，其中每一篇的全部内容均结合于本文以供参考。本专利技术是在美国政府的支持下在美国国家卫生研究院(National Institutes ofHealth NIH)授予的基金号为U01AI070469-02和1RC1AI086061-01资助下做出的。美国政府在本专利技术中具有某些权利。I.引言本专利技术提供了包含流感病毒血凝素(influenza virus hemagglutinin)的部分的多肽、包含能够在疫苗中被用作免疫原的这样的多肽的组合物、以及利用它们以在受试者中对多种流感亚型产生免疫应答的方法。2.
技术介绍
流感病毒是包膜RNA病毒，其属于正粘病毒科(Orthomyxoviridae)家族 (Palese 和 Shaw(2007)Orthomyxoviridae:The Viruses and Their Replication,第 5 版.Fields' Virology, B. N. Fields、D. M. Knipe 和 P. M. Howley 编著.Wolters Kluwer Health/Lippincott Williams & Wilkins,费城，USA, pl647_1689)。流感病毒的天然的宿主是鸟类，但是流感病毒(包括起源于鸟类的那些)在人类和其他动物宿主中(犬类、猪、马、 海洋哺乳动物、和鼬科动物(mustelids))中也能够感染和致病。例如，已经在中国和印尼的猪中已经发现了在亚洲流行的H5N1禽流感病毒，并且也已将其宿主范围延伸至包括猫、 豹、和虎，而通常认为这些动物不易感染A型流感(CIDRAP-Avian Inf luenza: Agricultural and Wildlife Considerations)。在动物中发生流感病毒感染能够潜在地产生人类流行性感冒菌株。A型和B型流感病毒是主要的人类病原体，其引起呼吸道疾病，严格来讲，其范围从亚临床感染到能够导致死亡的原发性病毒性肺炎。感染的临床影响随流感病毒株的毒性和宿主的暴露程度、病史、年龄、和免疫状况而有所不同。由于感染率相对较高，因此由季节性流行性感冒引起的累积发病率和死亡率较高。在正常的季节中，流行性感冒能够引起300万-500万严重疾病的病例，并且与全世界200，000到5000，000例死亡相关(世界卫生组织(2009年4月)流感(季节性)Fact Sheet 211)。在美国，估计有10-15%的人口受到流感病毒感染(Glezen 和 Couch RB (1978) Interpandemic influenza in the 休斯顿 area, 1974-76. N Engl J Med 298:587-592; Fox 等人· (1982) influenza virus infections in Seattle families, 1975-1979. II. Pattern of infection in invaded households and relation of age and prior antibody to occurrence of infection and related illness. Am J Epidemiol 116:228-242),并且每年与大约 30，000 例死亡相关(Thompson Wff 等人· (2003)Mortality Associated with Influenza and Respiratory Syncytial Virus in the United States. JAMA 289:179-186;Belshe (2007)Translational research12on vaccines:influenza as an example. Clin Pharmacol Ther 82:745-749)。除了每年的流行之外，流感病毒是罕见流感大流行的原因。例如，A型流感病毒能够引起例如在1918年、1957年和1968年发生的那些全球性的流行病。由于缺乏对主要病毒抗原，血凝素(HA)，预先形成的免疫性，流行性感冒病毒在一年中就能够侵袭超过50%的人口，并且经常引起比季节性流感病毒更严重的疾病。显而易见的实例是1918年的流感大流行，在这次流行中估计有5千万至I亿人被夺去生命(Johnson和Mueller (2002) Updating the Accounts:Global Mortality of the 1918_1920〃Spanish〃Influenza Pandemic Bulletin ofthe History ofMedicine 76:105-115)。自二十世纪九十年代末期出现高致病性禽流感病毒 H5N1 以来(Claas 等人(1998)Human Influenza A H5N1 virus related to a highly pathogenic avian influenza virus. Lancet 351:472-7),人们就开始担心该病毒会变成可在人类之间传播，并引起大规模的流感大流行。保护不受流感病毒感染的一种有效方式是通过接种疫苗；然而，目前的疫苗接种途径依赖于在流行性菌株与疫苗配方中包括的分离株之间实现良好匹配。由于多种因素的组合，经常很难达到这样的匹配。首先，流感病毒经常地经历变化每隔3-5年，A型流感病毒的主要菌株就会被经过充分抗原性漂移从而逃避现有的抗体应答的变体取代。因此，每年都必需基于世界卫生组织(WHO)合作中心的密切监督努力来选择疫苗制品中包含的分离株。而且，为了给疫苗制备和分发留出足够的时间，必需在流感季节开始之前约六个月就选择菌株。有时候，疫苗菌株选择委员会的预测不准确，就会导致接种疫苗的功效的大幅下降。A型流感病毒的新亚型进入人类种群的可能性也对当前的接种疫苗策略提出了重大挑战。因为预测是什么亚型和菌株的流感病毒将引起下一次流感大流行是因此不可能的，菌株_特异性的途径不能用于制备流行性感冒疫苗。3.
技术实现思路
本专利技术描述的多肽组合物(“flu多肽”)能够用于受试者(动物受试者，包括人类受试者)以产生与特定亚型的多个流感病毒菌株或来自不同的亚型的菌株交叉反应的免疫应答。尤其是，该flu多肽包含“核心多肽”、或修饰的核心多肽，其中所述核心多肽在氨基酸序列和/或结构中对应于本文中描述的流感血凝素的HA2亚单元的长α螺旋区域。本专利技术部分地基于flu多肽的设计，其中flu多肽的设计模拟流感血凝素的HA2 亚单元的长α螺旋区域的结构和功能/活性。出人意料的是，利用对应于特定流感亚型的 ΗΑ2的长α螺旋的flu多肽的免疫作用诱导了与来自多种流感亚型的血凝素交叉反应的血清抗体。本文中描述的数据也证明，用对应于特定流感亚型的HA2本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：阿道夫·加西亚塞斯特，P·帕里斯，泰娅·T·王，吉恩·S·坦，
申请(专利权)人：西奈山医学院，
类型：
国别省市：
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