本发明专利技术公开具有调节NMDA受体活性的增强的效能的化合物。所述化合物预期用于治疗疾病和障碍比如学习、认知活动的疾病和障碍，以及用于止痛，特别是减轻和/或减少神经性疼痛。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】二级结构稳定化的NMDA受体调节剂及其用途与有关申请的交叉引用本申请要求2010年2月11日提交的U.S.临时专利申请61/303，472的优先权， 此处通过援引将其全部并入。
技术介绍
N-甲基-d-天冬氨酸(NMDA)受体是突触后离子型受体，其尤其响应于兴奋性氨基酸谷氨酸和甘氨酸和合成的化合物NMDA。NMDA受体控制二价和一价离子经过受体相关的通道进入突触后神经细胞的流动(Foster et al. ,Nature 1987,329 395-396 ；Mayer et al.，Trends in Pharmacol. Sci. 1990，11 :254_260)。NMDA 受体在特定神经元建构和突触连接的发展期间有牵涉，并且可以牵涉于经验依赖性的突触修饰中。此外，NMDA受体也被认为牵涉于长时程增强和中枢神经系统障碍中。NMDA受体在作为许多更高认知功能比如记忆获得、保留和学习的基础的突触可塑性中，以及在某些认知途径和痛觉中发挥主要作用(Collingridge et al. , The NMDA Receptor,Oxford University Press, 1994)。此外，NMDA受体的某些特性表明它们可以牵涉于作为意识本身的基础的脑信息处理中。 NMDA受体特别有吸引力的原因是其显得牵涉于广泛的CNS障碍中。例如，在由卒中或跌打损伤引起的脑缺血期间，自损害或缺氧的神经元释放过量的兴奋性氨基酸谷氨酸。该过量谷氨酸结合至NMDA受体，这打开它们的配体-门控离子通道；从而钙内流产生高水平的细胞内钙，其活化生物化学级联，引起蛋白质降解和细胞死亡。该现象，称为兴奋性中毒，也被认为引起与低血糖症和心脏停搏乃至癫痫的范围的其它障碍有关的神经损害。此外，有初步报告指出在亨廷顿、帕金森氏和阿尔茨海默病的慢性神经变性中的相似牵涉。NMDA受体的活化已显示引起卒中后痉挛，并且在某些癫痫模型中，NMDA受体的活化已显示是产生癫痫发作的必要条件。NMDA受体的神经精神牵涉也已得到认识由于动物麻醉剂PCP (苯环利定)阻断NMDA受体Ca++通道在人类中产生类似精神分裂症的精神病状态 (综述参见Johnson, K. and Jones, S. , 1990)。此外,NMDA受体也牵涉于某些类型的空间学习中。NMDA受体据信由包埋在突触后膜中的数个蛋白质链组成。目前发现的前两种类型的亚单位形成大细胞外区域，其可能含有变构结合位点中的绝大多数数个跨膜区域成环并且折叠以便形成空隙或通道，其可渗透Ca++，和羧基末端区域。通道的打开和关闭受各种配体与位于细胞外表面的蛋白质的各区域(变构位点)的结合所调节。配体的结合被认为影响蛋白质整体结构的构象变化，其最终反映为通道打开、部分打开、部分关闭或关闭。NMDA受体化合物可以通过变构位点对NMDA受体发挥双重(激动剂/拮抗剂)效果。这些化合物一般地称为部分激动剂。在主要位点配体存在下，部分激动剂将替换某些配体并从而减少经过受体的Ca++流。在不存在或降低水平的主要位点配体的情况下， 部分激动剂增加通过受体通道的Ca++流。本领域中一直需要新的且更特异的/有效的化合物，其能够结合至或调节NMDA受体的甘氨酸结合位点，例如NMDA受体NRl配体结合核心，具有例如特别是在体内的显著特异性和/或效能，提供药物益处。此外，医学领域中一直需要可口服递送形式的所述化合物。本文至少部分提供化合物，其是NMDA调节剂例如NMDA的部分激动剂。例如，本文提供化合物，其可以模拟能选择性地与NMDA受体NRl例如SEQ ID. NO. I的甘氨酸结合区域相互作用的β_转角结构。例如，公开的肽模拟物在结合至SEQ ID NO. I的情况下具有 β -转角基序。在某些实施方式中，公开的肽模拟物在体内或在水溶液中基本上保持β _转角基序。在某些实施方式中，提供肽模拟物能够结合至或连接于SEQ ID NO. I的NMDA配体结合核心，其中所述肽模拟物具有相距约6至约14人,例如相距约6至约8人的至少两个α 碳。例如，公开的模拟物可以包括环状酰胺核心，例如螺内酰胺。在又一实施方式中，公开的肽模拟物可以是肽，其具有用具有羧基和氨基的部分替换的两个或三个氨基酸。在一种实施方式中，权利要求1-6中任一项公开的肽模拟物,其中所述肽模拟物能够与SEQ ID NO. I的下述氨基酸中的至少一个、两个、三个或四个形成氢键PR0124，THRl26, GLU178和SER180，或可以能够与全部四个氨基酸形成氢键。例如，本文提供的是肽模拟物，其能够结合至SEQ ID NO. I的NMDA配体结合核心， 其中所述肽模拟物具有相距约6至约14人(例如，相距约6至约1θΑ)的两个α碳并且包含双环酰胺核心的β -转角基序(例如，螺_ β _内酰胺)，从而在肽模拟物结合至所述SEQ ID NO. I时，双环酰胺核心基本上保持构型。所述肽模拟物可以包括下式代表的核心示范性肽模拟物可以在体内或在水溶液中基本上维持转角基序，并且可以能够与SEQ ID NO. I的下述氨基酸形成氢键PR0124，THR126，GLU178和SER180。 在某些实施方式中，转角核心可以缀合至一个或两个氨基酸。本文还提供在患者中治疗或预防NMDA受体介导的障碍的方法，包括向有需要的患者给药可接受的NMDA配体结合核心受体激动或拮抗量的模拟甘氨酸的β -转角拟肽的环状化合物，其具有环状酰胺部分，例如内酰胺部分。本文也提供是调节SEQ ID NO. I活性的方法，其中所述调节产生自化合物所采用的有利构象，并且其中所述调节产生自化合物与SEQ ID NO. I的下述氨基酸中的一个、二个、三个或四个之间的成氢键相互作用PR0124，THRl26, GLU178和SER180。在又一实施方式中，提供鉴定能够结合至SEQ ID NO. I的化合物的方法，包括a) 提供分子模型，其包含SEQ ID NO. I的一个或多个靶标区域，其衍生自下述的至少一部分 SEQ ID NO. 1，SEQ ID NO. I的分子建模的原子坐标，或在Protein Data Bank中以登录号 IPBQ保存的原子坐标；b)用所述分子模型来鉴定能够结合至所述分子模型中的一个或多个靶标区域的化合物；和c)产生化合物。在某些实施方式中，上述方法可以还包括确定化合物是否调节SEQ ID NO. I的额外步骤。本文也提供药学上可接受的组合物，其包含公开的化合物，和药学上可接受的赋专利技术概要形剂。例如，所述组合物可以适于口服给药至患者。用于治疗认知障碍，比如与遗忘症或学习障碍有关的障碍的方法包括向有需要的患者给药有效量的所公开的化合物。例如，本文提供在有需要的患者中治疗或改善遗忘症或学习障碍方法。在一种实施方式中，提供用于在有需要的患者中治疗神经性疼痛的方法，包括给药有效量的所公开的化合物。本文也公开用于在有需要的患者中治疗抑郁、强迫型神经失调或精神分裂症的方法，包括给药有效量的所公开的化合物。在又一实施方式中，提供用于在有需要的患者中治疗创伤后应激障碍、酒精依赖障碍或对成瘾性药物成瘾的方法，包括给药有效量的所公开的化合物。附图说明图1A-1D表明所公开的化合物(AK52)双相性地改变在Sha本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.02.11 US 61/303,4721.能够结合至SEQID NO. I的NMDA配体结合核心的肽模拟物，其中所述肽模拟物具有相距约6至约14人的两个α碳和包含双环酰胺核心的转角模体，这使得在肽模拟物结合至所述SEQ ID NO. I的情况下，所述双环酰胺核心基本上保持构型。2.权利要求2的肽模拟物，其中所述双环核心是螺-β-内酰胺。3.权利要求I或2的肽模拟物，其中肽模拟物具有下式代表的核心4.权利要求1-3中任一项的肽模拟物，其中所述肽模拟物在体内或在水溶液中基本上保持所述β_转角模体。5.权利要求1-4中任一项的肽模拟物，其中所述肽模拟物能够与SEQID NO. I的下述氨基酸形成氢键PR0124，THRl26, GLU178 和 SER180。6.权利要求1-5中任一项的肽模拟物，其中所述核心缀合至一个或两个氨基酸。7.权利要求1-6中任一项的肽模拟物，其中所述肽模拟物包含双环酰胺核心，所述双环酰胺核心具有相距约6至约10人的两个α碳。8.权利要求1-7中任一项的肽模拟物，由式I代表9.用于治疗认知障碍的方法，包括向有需要的患者给药有效量的权利要求1-8中任一项的化合物。10.权利要求9的方法，其中所述认知障碍与遗忘症或学习障碍有关。11.药学上可接受的组合物，其包含权利要求1-8中任一项的化合物，和药学上可接受的赋形剂。12.用于在有需要的患者中治疗神经性疼痛的方法，包括给药有效量的权利要求1-8中任一项的化合物。13.用于在有需要的患者中治疗抑郁、强迫性障碍或精神分裂症的方法，包括给药有效量的权利要求1-8中任一项的化合物。14.用于在有需要的患者中治疗创伤后应激障碍、酒精依赖障碍或对成瘾性药物成瘾的方法，包括给药有效量的权利...
【专利技术属性】
技术研发人员：约瑟夫·莫斯卡尔，阿明·坎，
申请(专利权)人：西北大学，
类型：
国别省市：
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