本发明专利技术公开了依靠至少一种CCR5拮抗剂、至少一种HIV-1蛋白酶抑制剂和至少一种所述至少一种CCR5拮抗剂和/或至少一种HIV-1蛋白酶抑制剂的药代动力学增强剂的组合体用于HIV-1治疗的新的组合疗法。该组合体旨在用于在CCR5嗜性HIV-1病毒感染的未治疗过的患者中口服治疗选自HIV-1感染、基因上与HIV相关的逆转录病毒感染和AIDS的疾病。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及用于CCR5嗜性HIV-1(CCR5 tropic HIV-1)感染的未治疗过的患者(treatment-na'ive patients)的新型组合疗法。_2]
技术介绍
用于HIV-I感染的未治疗过的患者的常规方案是基于多种药物的鸡尾酒疗法，该疗法通常包括两种NRTI和典型地是非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)或蛋白酶抑制剂(PI)的第三种药物。这种方案的典型的例子是Atripla ,这是包含依非韦伦(efavirenz)- 一种NNRTI - 600 mg、恩曲他滨(emtricitabine)- 一种NRTI - 200 mg和富马酸替诺福韦酯(tenofovir disoproxil fumarate)- 一种HIV-1核苷类似物逆转录酶抑制剂(nRTI) -300 mg的固定剂量组合。另一个例子是在国际化、多中心、开放标签(open-label)、非劣效性(non-inferiority)的96周CASTLE研究中测试的组合,其中将440位未治疗过的患者随机化每天一次接受Reyataz (硫酸阿扎那韦(atazanavir sulphate))- 一种HIV-1蛋白酶抑制剂(PI) - 300 mg和利托那韦(ritonavir)-另一种HIV-1PI - 100 mg,443位患者随机化每天两次接受共同配制的洛匹那韦(Iopinavir)-另一种HIV-1 PI -400 mg和利托那韦100 mg。将阿扎那韦/r和洛匹那韦/r与每天一次剂量的Truvada (SP，恩曲他滨200 mg和富马酸替诺福韦酯300 mg的固定剂量组合)组合。在48周时阿扎那韦组(arm)遇到了实现检测不到的病毒载量(被定义为低于50拷贝/ mL的HIV-1 RNA)的非劣效性的主要终点。由于领域中存在着关于核苷类似物的毒性的担忧，对于未治疗过的患者需要HIV-1 NRTI节约型方案(HIV-1 NRTI-sparing regimen)。此外,通过提供包含属于目前的方案的额外或不同的治疗性类别的药物的方案而拓宽对于未治疗过的患者的选择是有益的，因为可以降低病毒耐受的风险以及拓宽管理具有耐受核苷的病毒的患者的选择。然而，今天，已知的鸡尾酒疗法中包括的每种药物的相对贡献仍然不确定，不可能预测，例如，从现有的组合去除NRTI是否会破坏协同活性或有利的互补耐受特征。通过在健康志愿者中的研究不能阐明这些方面，因为它不是简单的安全问题，但是关于HIV-I病毒对治疗的反应还存在不确定性。趋化因子受体CCR5对炎症和感染性疾病的病理生理学的核心作用是已知的。发现CCR5共受体拮抗剂通过阻断宿主细胞上的gp-120病毒糖蛋白和CCR5趋化因子受体之间的相互作用而抑制HIV-I与宿主细胞的融合。以这种方式，CCR5拮抗剂能够防止细胞的感染，代表了 HIV治疗的有效机制。本领域许多公开提供了不同化学类别的CCR5受体调节齐U。代表性公开是Mills等.WO 98/25617，其涉及作为趋化因子受体活性的调节剂的取代的芳基哌嗪。进一步公开是 WO 98/025605 ;W0 98/025604 ;W0 98/002151 ;W0 98/004554 ；和 WO 97/024325, WO 00/38680 和 WO 01/90106。EP-A-1284974 中还公开了也称为马拉维罗(maraviroc)的 N-{(IS)-3_辛-8-基]-I-苯丙基}_4，4-二氟环己烷甲酰胺；尤其见实施例4、6和7。马拉维罗是首个口服的批准药物，其属于CCR5拮抗剂类别。像所有CCR5拮抗剂，马拉维罗排他地通过CCR5共受体阻断HIV-I病毒的进入。因此，马拉维罗可以被定义为选择性CCR5拮抗剂，可用于治疗感染HIV-I病毒的CCR5嗜性版本的患者。CCR5拮抗剂如马拉维罗通常与较少的副作用、⑶4+细胞数的显著增加相关，似乎在减轻炎症中发挥作用，这可以对于病毒载量抑制提供益处。此外，已经注意到，未治疗过的患者倾向于更频繁地被CCR5嗜性病毒所感染，该病毒对于CCR5拮抗剂是敏感的。因此，在治疗早期使用MVC也是有益的，因为在后续阶段可以保留其它选择。最后，CCR5拮抗剂是仅有的在未暴露于药物的情况下HIV病毒可以失去敏感性的抗HIV类药物。因此，如果首先使用其它药物，临床医生可能失去使用CCR5拮抗剂的治疗选择。由于这些和其它原因，在未治疗过的患者的方案中包括CCR5拮抗剂是需要的。在MERIT研究中研究马拉维罗在HIV-I未治疗患者中的疗效。该试验是随机的双盲临床研究，该试验被设计用来比较马拉维罗300 mg每天两次(BID)与依非韦伦 (efavirenz)(非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)) 600 mg每天一次(QD)在CCR5嗜性HIV-I病毒感染的未治疗过的患者中的安全性和疗效，两者都与齐多夫定和拉米夫定(两种NRTI)口服施用。MERIT研究没有研究其它鸡尾酒疗法，尤其是NRTI节约型鸡尾酒疗法以及相关的给药方案。此外，初步结果强调，马拉维罗300 mg QD组与依非韦伦组相比没有符合对于非劣效性的管理预先设定的标准。因此，终止了 MVC QD组。在健康志愿者中实施的多项DDI (药物-药物相互作用)研究中进一步研究了其它包含马拉维罗的方案。例如，在健康受试者中实施的开放标签、随机的、安慰剂对照的研究评价了 CYP3A4抑制剂(如HIV-I蛋白酶抑制剂)对马拉维罗的稳态药代动力学的单独且独特的组合(“Effects of CYP3A4 inhibitors on the pharmacokinetics ofmaraviroc in healthy volunteers，，，S. Abel 等，Br J Clin Pharmacol. 2008 Apr; 65Suppl. 1:27-37)。正如上面所强调的，DDI研究限于验证健康志愿者中的安全性。因此，它们对于阐明测试的鸡尾酒疗法对于治疗HIV-I感染的未治疗过的患者并定义对应的治疗有效剂量方案是否有效不是合适的基础。最后，在未治疗患者中测试新的每天一次的包含CCR5的方案的疗效的愿望是在HIV治疗领域中已知的。然而，今天，没有关于这种新的疗法在HIV-I感染的患者中的疗效、耐受性、耐用性、便利性、所需给药、药代动力学模式、药物依从性、耐受性和总体安全性的数据。因此，除了在MERIT研究中测试的多药鸡尾酒疗法，为未治疗过的HIV-I感染的患者提供其它的包含CCR5的安全、有效并且负担得起的抗逆转录病毒药物的方案在今天仍然仅仅是一种愿望。 因此，本专利技术的一个目标是为CCR5嗜性HIV-I病毒感染的未治疗过的患者提供新的包含CCR5的方案(该方案尤其保证了安全性、有效性和最小的副作用)以及简化的给药方案和增强的依从性。 专利技术概述 通过包含治疗有效量的至少一种CCR5拮抗剂、至少一种HIV-I蛋白酶抑制剂和至少一种所述至少一种CCR5拮抗剂和/或至少一种HIV-I蛋白酶抑制剂的药代动力学增强剂的组合体(combination)而实现上述及其它目标，该组合体用于在CCR5嗜性HIV-I病毒感染的未治疗的患者中口服治疗疾病，所述疾病选自=HIV-I感染本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：RL特雷斯勒，H瓦尔迪兹，
申请(专利权)人：菲弗科一有限责任公司，
类型：
国别省市：
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