本文公开了适于肠胃外施用特定疏水活性剂如辅酶Q10的制剂。还公开了其制备方法和使用该制剂治疗肿瘤疾病的方法。制剂包含水性溶液、分散形成颗粒的胶体状纳米分散体的疏水活性剂及分散稳定剂和调理素作用缩减剂中的至少一种，其中活性剂的胶体状纳米分散体分散成平均尺寸小于200nm的纳米分散体颗粒。制备肠胃外制剂的方法包括通过(1)将疏水活性剂加入65℃的水浴中并混合以形成疏水活性剂/水混合物；(2)向疏水活性剂/水混合物中加入分散稳定剂并在65℃下混合以形成疏水活性剂/水/稳定剂混合物；(3)加入调理素作用缩减剂以形成疏水活性剂/水/稳定剂/缩减剂混合物；(4)预热微射流均质机到65℃；和(5)通过在65℃的微射流均质机中混合疏水活性剂/水/稳定剂/缩减剂混合物进行加工以致形成平均粒径小于200nm的疏水活性剂胶体状纳米分散体而利用高压匀质化来分散疏水活性剂。本文还提供通过向受试者施用本文描述的制剂治疗肿瘤疾病的方法从而治疗或预防肿瘤疾病发生。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】辅酶Q10(CoQ10)的静脉内制剂及其使用方法相关申请本申请要求2010年3月12日提交的标题为“辅酶QlO (CoQlO)的静脉内制剂及其使用方法”的第61/313，632号临时申请和2010年9月21日提交的标题为“辅酶QlO (CoQlO)的静脉内制剂及其使用方法”的第61/385，107号临时申请的优先权。各上述申请的全部内容通过引用并入本文。
技术介绍
癌症目前是发达国家中导致死亡的首要原因之一。虽然最近的研究已极大地增加了我们对许多肿瘤发生的分子机制的理解并且已提供了许多用于治疗癌症的新途径，但用于大多数恶性肿瘤的标准治疗仍然是全切除术(gross resection)、化学疗法和放射疗法。虽然不断获得成功，但此类疗法的每一种可引起许多不希望的副作用。例如，手术可导致疼 痛、对健康组织的外伤性损伤和结瘢。放射疗法和化学疗法可能会导致恶心、免疫抑制、胃溃疡和继发性肿瘤发生。仍需要治疗包括癌症在内的疾病的改进方法和能够递送生物活性剂以帮助治疗疾病和其他病症的组合物。在给住院患者施用的用于包括癌症的病症的所有药物中，有大约60%的药物是以注射剂的形式来给予的。现在静脉内制剂具有作为药物媒介的主要地位。因为它的可靠性、准确性、便利性、避免口服施用药物的胃刺激可能性以及连续和间断的药物治疗的重要性，静脉内注射剂在药物施用中有了更大的应用。在过去的十年间，提供静脉内施用的技术有了稳定的改进，且这类静脉注射剂的使用也在逐年增加。国际专利申请公开No.W0/2009/126764(2009年4月9日提交)公开了用辅酶CoQlO治疗癌症。该申请的全部内容通过引用并入本文。CoQlO具有10个类异戊二烯单元的长侧链，其导致此药物极度地亲脂和几乎不溶于水。经口施用的CoQlO的生物利用度一般极低和易变，且被发现与该制剂的溶解速度有关。由于低的经口生物利用度和其固有的高可变性，静脉内施用系统尤其在癌症患者的护理中得到了特别的关注。由于其亲脂性，CoQlO需要被引入用于静脉内施用的载体中，从而其药代动力学受到载体体系的影响。辅酶Q10，本文中也称为CoQIO、泛醌或泛癸利酮，是一种普遍的营养补充剂，且可在营养品店、保健食品店、药店等处作为通过泛醇(CoQlO的还原形式)的抗氧化特性帮助保护免疫系统的维生素样补充剂以胶囊形式找到。CoQlO在人体的大多数组织和其他哺乳类动物的组织中发现且集中在线粒体中。CoQlO非常亲脂，且对于其大部分而言，不溶于水。该不溶性与如下CoQlO的结构中所示的烃性质的50个碳原子的类异戊二烯侧链有关。 OCH3CH3CH3 H3G、0^V^CH3 Il O高度疏水的CoQlO在水性溶液中基本上不溶。为使CoQlO用于肠胃外施用，它必须包含在与例如静脉内注射相容的稳定制剂中。在水性介质中制备CoQlO的静脉内制剂的一种方法需要包含一种或多种表面活性剂和允许产生CoQlO微粒于水性介质中的分散体的其他实体。这种方法有许多相关的难题。主要的难题与CoQlO在低于约50°C的温度下为固体的事实有关。CoQlO的固体颗粒在水性介质中的分散涉及到制备稳定性最长达两年以用于临床应用的安全制剂的困难。已经对这种固体颗粒分散体进行了研究，但是在静置时，包含CoQlO的颗粒会落到容器的底部，且通过搅拌或振摇使其重分散不符合医学应用的要求。成功的制剂应该有最长约两年的化学和物理稳定性，并提供用于临床使用的精确剂量。第二个主要的困难是获得在静脉内施用时不会在血流中产生颗粒分离或者沉积的制剂。这样的分离危害血流并潜在地是威胁生命的。在专利文献中可找到许多以提高CoQlO的生物利用度为目的的不同制剂。在1981年2月4日的EP23349中，Taki和Takahira公开了通过共施用长链脂肪酸和单酸甘油酯提高口服施用的CoQlO的淋巴吸收。不同的专利如1986年8月14日的W08604503A1、1988年 8 月 4 日的 JP 63188623A2、1987 年 3 月 26 日的 JP 620667019A2、1984 年 8 月 25 日的 JP 59148735A2和1981年2月6日的JP 56012309公开了通过施用含有CoQlO的油性(表面活性剂)溶液的胶囊增加肠吸收。1993年I月13日的EP 522433A1、1988年5月5日的TO 8803019A1、1984年8月25日的JP 59148718A2描述了 CoQlO在胶束溶液中的增溶。Ueno等人(Acta Pharm. Nord. , I (1989) 99-104)报道了在与环糊精的复合物中包含CoQlO提高了经口生物利用度。1981年8月31日的JP 56109590A2公开了类似的制剂。另外，如在例如1992年7月15日的EP494654A2中Yano等所描述的，将CoQlO合并到乳液中被报道增强肠吸收。于2001年3月6日授权的美国专利No. 6，197，349和于2001年3月27日授权的No. 6，207，178描述了无定形物理状态的CoQlO颗粒，特别是超冷熔体。对于肠胃外的，特别是静脉内施用，CoQlO必须合并到载体媒介中，因为，由于CoQlO的亲脂性，不可能制造出具有治疗浓度的CoQlO的水溶液。Groke和Polzer (1987年I月 22 日的 DE 3524788Al)、Sugio等(1987年6 月 4 日的 JP 62123113A2)以及 Mizushima等(1985年10月9日的JP 60199814A2)公开了用于静脉内施用泛癸利酮的卵磷脂稳定的大豆油乳液。1988年12月27日的JP 63319046A2描述了由多糖包被的大豆油乳液媒介。但是，由于CoQlO在植物油中相对差的溶解度，可被包含在乳液中的CoQlO浓度是有限的。1983年I月12日的EP 69399A2公开了含泛癸利酮的鸡蛋卵磷脂和胆固醇的脂质体制剂。例如在1983年11月23日的EP 94692A1U985年I月7日的JP 60001124A2和1988年12月21日的JP 63313727A2描述了多糖改性的脂质体。但是，由于药物生物分布受载体的生物分布、其RES活性和药物从载体媒介的释放的影响，将药物并入到载体系统中的缺点可能是该物质的药代动力学会产生不希望的变化或显著的变异性。Bogentoft 等(Folkers K. , Littaru G. P. , Yamagami T.编辑，《辅酶 Q 的生物医学和临床特征(Biomedical and Clinical Aspects of Coenzyme Q)》，第六卷，Elsevier 1991年，第215到224页)观察到，当分别以混合的胶束体系或乳液媒介静脉内施用时泛癸利酮在RES器官中蓄积。生物活性物质在载体中的溶解度通常过低而不能在可接受的制剂体积中获得治疗剂量。另外，载体颗粒本身的毒性副作用已在文献中特别地对于肠胃外脂质乳液进行了讨论(见Hajri T.等，Biochem. Biophys. Acta1047(1990) 121-130 ；Connelly P. ff.等，Biochim. Biophys. Acta 666(1981)80-8本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：N·R·纳莱恩，J·P·麦库克，
申请(专利权)人：博格制药有限责任公司，
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