作为PPAR配体的芳基化合物及其用途制造技术

本发明专利技术涉及作为过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)激活剂的化合物及其水合物、溶剂化物、立体异构体和可药用的盐，还涉及含有上述物质的药物组合物、化妆品组合物、肌肉增强剂、记忆力改善剂、痴呆和帕金森病的治疗剂、功能食品和饲料组合物。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及作为PPAR(过氧化物酶体增殖物激活受体)配体的由式(I)表示的化合物及其水合物、溶剂化物、立体异构体和可药用的盐，它们可用于肥胖症、高脂血症、动脉硬化症和糖尿病的治疗，还涉及含有它们的药物组合物、化妆品组合物、增强剂、记忆力改善剂、痴呆和帕金森病的治疗剂、功能食品和饲料组合物。(R3)mR2 R^A
技术介绍
已经知道，在核受体中，PPAR(过氧化物酶体增殖物激活受体)具有三种亚型，分别是 PPARa、PPARy 和 PPAR δ (Nature, 1990，347，ρ645_650·，Proc. Natl. Acad. Sci.USA1994，91，p7335-7359)。PPARa、PPARy和PPAR δ具有体内组织特异性功能和不同的表达区域。PPARa主要在人类心脏、肾脏、骨骼肌和大肠中有表达(Mol. Pharmacol. 1998，53，pl4-22.，Toxicol. Lett. 1999，110，pll9_127，J. Biol. Chem. 1998，273，pl6710_16714)，并且与过氧化物酶体和线粒体的氧化有关(Biol. Cell. 1993，77，ρ67_76·，J. Biol.Chem. 1997,272, p27307_27312)。PPARy在骨骼肌中的表达水平较低，其主要在脂肪组织中有表达，用于诱使脂肪细胞分化和以脂肪形式储存能量，并且与胰岛素和葡萄糖的自我平衡调整有关(Moll. Cell. 1999,4, ρ585_594·，ρ597_609·，ρ611_617)。PPAR δ 则是在包括人类在内的哺乳动物和包括啮齿类和海鞘类在内的脊椎动物的进化过程中所保留下来的亚型。在非洲爪蟾中率先发现的PPARS被称为PPAR0 (Cell 1992，68，p879_887)，而在人类中发现的 PPARS 则被不同地称作 NUCl (Mol. Endocrinol. 1992,6, pl634_1641)、PPAR δ (Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1994，91，p7355_7359)、NUCl (Biochem. Biophys. Res.Commun. 1993,196, p671_677)和 FAAR(J. Bio. Chem. 1995,270, p2367_2371)等，但是最近它们都被重命名为PPARS。关于人类，已知PPARS存在于染色体6ρ21. 1-ρ21.2中。关于鼠，则在不同的细胞中都发现存在PPAR δ mRNA，但是其水平却低于PPAR α或PPAR Y的水平(Endocrinology 1996，137，ρ354_366·，J. Bio. Chem. 1995，270，p2367_2371，Endocrinology 1996，137，p354_366)。早期研究确认了 PPARS在生殖细胞表达中发挥着重要作用(Genes Dev. 1999，13，pl561_1574)，并且具有分化中枢神经系统(CNS)中的神经细胞的生理功能(J. Chem. Neuroanat 2000，19，p225_232)，此外还可以促进伤口愈合，同时具有抗炎作用(Genes Dev. 2001，15，p3263_3277，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2003,100,P6295-6296)。近期研究还确认了 PPAR δ与脂肪细胞分化和脂质代谢有关(Proc. Natl.Acad. Sci. USA 2002，99，p303_308.，Mol. Cell. Biol. 2000，20，p5119_5128)。例如，PPAR δ会激活与脂肪酸分解代谢和解偶联蛋白(UCP)中的β_氧化有关的关键基因的表达，所述基因与能量代谢有关，因而会带来改善肥胖症的作用(Nature 2000,406, p415_418，Cell2003，113，pl59-170，PLoS Biology 2004，2，pl532_1539)。PPAR δ 的激活会提高 HDL 水平，改善2型糖尿病而不引起体重变化(Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2001，98，p5306_5311，2003，100，pl5924-15929，2006，103，p3444_3449)，还会通过抑制与动脉硬化有关的基因而为动脉硬化的治疗提供帮助(Science，2003，302，p453-457)。因此，有关利用PPARS调节脂质代谢的研究，为发展肥胖症、糖尿病、高脂血症和动脉硬化的治疗方法提供了一种思路。PPAR δ与肌肉中可提闻耐力的线粒体生成和肌纤维转化有关。肌肉具有提闻耐力的脂肪酸分解代谢肌纤维(I型)和提高力量的糖酵解肌纤维(II型)。负责提高耐力 的脂肪酸分解代谢肌纤维(I型)因具有大量线粒体和肌红蛋白而呈红色。负责提高力量的糖酵解肌纤维(II型)则呈白色。当人为地使PPARS在大鼠肌肉中过表达时，除了肌红蛋白、电子传递系统酶(细胞色素C、细胞色素c氧化酶II和IV)和脂肪酸β氧化酶增加夕卜，I型肌纤维也显著增加。因此，与野生型大鼠相比，其持续跑动时间和距离分别提高了67%和 92% (PLoS Biology, 2004，2 :e294)。与其它PPAR α和PPAR Y配体相比，目前开发的合成PPAR δ配体具有的选择性较低。早期的选择性配体是由默克公司(Merk)开发的L-631033 (J. Steroid Biochem. Mol.Biol. 1997，63，pl_8)，所述配体基于其天然脂肪酸的形态通过引入能够固定侧链的官能团来进行制备。在此之后，同一研究团队还报道了更有效的配体L-165041 (J. Med. Chem. 1996，39，p2629-2654)，其中被称作白三烯激动剂的化合物发挥着激活人类PPAR δ的作用。此化合物对于hPPARS表现出极大的选择性，所述选择性为对于PPARa或PPAR Y的选择性的10倍。并且该化合物的EC5tl为530nM。作为其它配体的L-796449和L-783483具有改善的亲和性(EC5tl = 7. 9nM)，但对其它hPPAR亚型却几乎不具选择性。由GlaxoSmithKline 开发的 PPARS 选择性配体 GW501516 (-1，3-噻唑-5-基]甲基]硫基]苯氧基]乙酸)表现出比先前开发的任何其它配体好得多的生理效应(Proc. NatI· Acad. Sci· USA 2001,98,P5306-5311)。 OHGW501516GW501516具有对于PPAR δ的优异的亲和性(InM IOnM)，同时具有对于PPARa或PPAR Y的优异的选择性，所述选择性至少为先前配体的选择性的1000倍。作为PPARS的选择性激活剂，由式A表示的噻唑化合物在Glaxo集团申请的W02001-00603 和 W02002-62774 以及 Eli Lilly 申请的 W02003-072100 中已有描述。权利要求1.一种由式(I)表示的芳基化合物及其水合物、溶剂化物、立体异构体和可药用的盐 式⑴2.如权利要求I所述的芳本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种由式(I)表示的芳基化合物及其水合物、溶剂化物、立体异构体和可药用的盐：式(I)上述式(I)中，A为S或Se；B为H或R1为选自以下结构的芳基：上述结构中，R2为H、C1～C8烷基或R3为H、C1～C8烷基或卤素；R4和R5独立地为H或C1～C8烷基；R6为H、C1～C8烷基、C2～C7烯基、碱金属或碱土金属；R11和R12独立地为H、C1～C8烷基或卤素；R21为H、卤素、C1～C7烷基、杂环基团或C1～C7烷氧基；m和n独立地为1～4的整数；p为1～5的整数；s为1～5的整数；并且R2、R3、R4、R5、R6、R11、R12和R21的烷基和烷氧基能够被一个或两个以上的卤原子或C1～C5烷基胺取代；但其中不包括R2为H并且A为S的情况。FDA0000139499720000011.tif,FDA0000139499720000012.tif,FDA0000139499720000013.tif,FDA0000139499720000014.tif

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：姜宪中，陈政郁，李在桓，
申请(专利权)人：财团法人首尔大学校产学协力财团，
类型：发明
国别省市：