本发明专利技术涉及通过使赖氨酰tRNA合成酶转座(translocation)在原生质膜中，使其与67LR相互作用，从而促进肿瘤(或癌)细胞的移动，使对癌的转移(metastasis)产生影响的，赖氨酰tRNA合成酶的新功能，具体地说，利用所述的新功能，调节赖氨酰tRNA合成酶的细胞内水平，从而调节癌症转移或癌细胞的移动的方法，为预防或治疗癌症，具有抑制KRS表达的组成的表达载体的用途，为预防或治疗癌症，抑制KRS活性的制剂的用途，筛选癌症转移或癌细胞移动调节制剂的方法，及筛选抑制KRS与67LR的相互作用的制剂的方法。因此，本发明专利技术能够利用KRS调节癌症转移或癌细胞移动，从而调节原生质膜的层粘连蛋白受体(67LR)的相关细胞内代谢。本发明专利技术中阐明的KRS与层粘连蛋白受体之间的关系，可用于与其相关的多种已经或顽症的治疗、预防和/或诊断。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及赖氨酰tRNA合成酶的新功能，具体地说，涉及利用所述的新功能调节 赖氨酰tRNA合成酶的细胞内水平，从而调节癌症转移或癌细胞移动的方法，以及用于预防 或治疗癌症的具有抑制KRS表达的结构的表达载体的用途，用于预防或治疗癌症的KRS活 性抑制剂的用途，癌症转移或癌细胞移动调节制剂的筛选方法，及阻碍KRS与67LR相互作 用的制剂的筛选方法。
技术介绍
癌(或肿瘤)是非正常不可控且无序的细胞繁殖产物。尤其是在具有破坏性的生 长性、渗透性及转移性时，则被归类为恶性。渗透性是指渗透或破坏周围组织的性质，通常 意味着破坏形成组织边界的底层而使肿瘤局部传播，并经常流入到体内的循环系统中。转 移通常意味着肿瘤细胞借助淋巴管(Iymphotic)或血管扩散到不同于原发位置的别处。转 移还意味着通过浆膜腔或其它空间直接延伸，使肿瘤细胞移动。目前，癌症主要通过三种治疗方法，S卩外科手术、放射线照射及化学疗法中的一者 或多者的组合进行治疗。手术包括了去除大部分疾病组织的方法。尽管上述外科手术对去 除位于特定部位例如乳腺、结肠及皮肤的肿瘤有效，但不能应用于位于如脊椎的部分区域 的肿瘤，或者如白血病的分散性肿瘤疾病的治疗中。化学疗法能够瓦解细胞复制或细胞代谢，常用于乳腺癌、肺癌及睾丸癌的治疗，但 对于接受癌症治疗的患者而言，肿瘤疾病治疗中使用的全身性化学疗法产生的副作用成为 了最主要的问题。在上述副作用中，恶心和呕吐时最常见和最严重的副作用。因化学疗法而 产生的副作用对患者的生活产生很大影响，并且可能使患者迅速改变对于治疗的顺应性。此外，由于化学治疗剂具有与其相关的副作用，因此此类药物存在着在给药时需 要注意的剂量限制性毒性(DLT，Dose Limiting Toxicity).例如，各种抗癌剂例如抗代谢 物质细胞毒素制剂5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤及抗肿瘤抗生素(例如，阿霉素)等对黏膜炎具 有剂量限制性毒性。在大部分上述源于化学疗法的副作用严重的情况下，需要住院或者为 治疗疼痛而使用镇痛剂。因此，因化学治疗剂和放射线治疗引起的副作用，已成为癌症患者 临床处置时的主要问题。基因治疗是指利用DNA重组方法，将治疗基因导入到患者的细胞内，使基因缺陷 得到校正，或者为细胞提供新的功能，通过人体细胞的遗传转化，治疗或预防各种遗传疾 病、癌症、心血管疾病、感染性疾病，以及如自身免疫疾病等疾病的方法。S卩，将治疗基因传递至体内所需的脏器，使治疗用或正常蛋白质在细胞内表达，从 而治疗疾病的方法被称作基因治疗。基因治疗与基于普通药物的治疗相比，具有优秀的选 择性，并且能够改善其它治疗方法难以调解的疾病治愈率及治疗速度，因此可以长时间应 用。基因治疗是一种治疗并消除疾病原因，而非单纯治疗疾病症状的方式。为使上述基因 治疗更加有效，需要一种利用治疗基因所需的靶细胞进行传递，以期得到更高的表达效率3的基因传递技术。基因载体作为用于将所需的治疗基因导入到对象细胞中的必要载体，理想的基因 载体应该对人体无害、易于大量生产、能够高效地进行基因传递、并使基因能够持续表达。 基因载体技术作为基因治疗技术中的核心要素，目前在基因治疗中广泛使用的代表性基因 载体，包括如腺病毒、腺相关病毒、逆转录病毒的病毒性载体，及如脂质体、聚乙烯亚胺的非 病毒性载体。基因治疗方案中控制肿瘤细胞的方案，包括了使用肿瘤控制基因的方法、使用肿 瘤选择性杀伤病毒的方法、使用凋亡基因的方法、及导入免疫调节基因的方法等。使用肿瘤 控制基因的方法，是以相当数目的癌症患者中存在基因缺损或变形的如P53的肿瘤控制基 因为原型，将其传递到人体中治疗癌症的方法；使用肿瘤选择性杀伤病毒的方法，是利用癌 组织中发生变形的肿瘤抑制基因的活性，将仅能在肿瘤细胞中选择性增殖的病毒基因载体 导入人体，获得治疗效果的方法；二者均为直接杀伤肿瘤细胞的方法。无论是使用凋亡基因 的方法，或是导入如HSV-TK的易感基因、诱导肿瘤细胞凋亡的方法，均属于同样的范畴。相 反，导入免疫调节基因的方法，是将增强抗肿瘤免疫反应的白细胞介素12、白细胞介素4、 白细胞介素7、干扰素伽马、肿瘤坏死因子等基因传递到人体中，诱导T细胞识别肿瘤，或者 阻断肿瘤诱导蛋白，诱导细胞凋亡，间接治疗疾病的方案。类似地，使血管抑素、内皮抑素等 血管生成抑制因子表达，阻断肿瘤的营养供给使其坏死的方法，同样作为疾病间接治疗方 案取得广泛共识。肿瘤转移是癌症存活率中的决定因素。67kDa层粘连蛋白受体(67LR)作为包 埋(embedded)在原生质膜中的非整合型受体，与癌的侵袭(浸润)和转移有关(Nelson， J. et al. The 67kDa laminin receptor structure, function and role in disease. Biosci. Rep. 28, 33-48 (2008)) 67LR 通过其 37kDa 前体(37LRP)的聚合(dimerization) 生成，该变化过程的详细的分子机制不详。37LRP与多核糖体形成相关的核糖体亚单 位 p40 相同(Auth, D. & Brawerman, G. A 33-kDa polypeptide with homology to the lamininreceptor -component of translation machinery. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89,4368-4372(1992))。经观察，67LR在各种不同种类的癌症中具有高浓度(Nelson, J.etal. The 67kDa laminin receptor-structure，function and role in disease. Biosci. Rep. 28,33-48 (2008) ；Menard，S.，Castronovo，V. , Tagliabue，E. & Sobel, Μ. Ε. New insights into the metastasis-associated 67kD laminin receptor. J. Cell. Biochem. 67，155-165 (1997))。然而，膜内存在的67LR的调节机制或分子机制尚未表明。 KRS属于用于蛋白质合成的同族(cognate)氨基酸和使tRNA结合的赖氨酰tRNA合成酶 (ARSs) ο上述原酶除了催化活性之外，还具有多效性(pleiotropic)特征(Park，S. G.， Ewalt, K. L. & Kim, S. Functional expansion of aminoacyl-tRNA synthetases andtheir interacting factors :new perspectives on housekeepers. Trends Biochem. Sci. 30， 569-574 (2005))。同时，含有KRS的少数哺乳类动物的ARS为了对结构蛋白的多种功能 进行调节，形成起分子容器(molecular reservoir)作用的(Ray，P. S.，Arif, A. &本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．一种调节赖氨酰ｔＲＮＡ合成酶（Ｌｙｓｙｌ ｔＲＮＡ ｓｙｎｔｈｅｔａｓｅ，ＫＲＳ）的细胞内水平，从而调节癌症转移（ｃａｎｃｅｒ ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ）的方法。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种调节赖氨酰tRNA合成酶(Lysyl tRNA synthetase, KRS)的细胞内水平，从而 调节癌症转移(cancer metastasis)的方法。2.根据权利要求1所述的调节癌症转移的方法，其特征在于，降低赖氨酰tRNA合成酶 的细胞内水平，从而抑制癌症转移。3.根据权利要求1所述的调节癌症转移的方法，其特征在于，提高赖氨酰tRNA合成酶 的细胞内水平，从而促进癌症转移。4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的赖氨酰tRNA合成酶由序号1所示 的氨基酸序列组成。5.一种调节赖氨酰tRNA合成酶的细胞内水平，从而调节癌细胞的移动(cancer cellmigration)的方法。6.根据权利要求5所述的调节癌细胞的移动的方法，其特征在于，降低赖氨酰tRNA合 成酶的细胞内水平，从而抑制癌细胞的移动。7.根据权利要求5所述的调节癌细胞的移动的方法，其特征在于，提高赖氨酰tRNA合 成酶的细胞内水平，从而促进癌细胞的移动。8.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述的赖氨酰tRNA合成酶由序号1所示 的氨基酸序列组成。9.一种含有表达载体或KRS的抗体作为有效成分的癌症预防及治疗用组合物，其特 征在于，该表达载体中含有启动子及可被启动并与其连接的编码KRS的多核苷酸的反义 RNA(antisense RNA)或siRNA的编码多核苷酸。10.根据权利要求9所述的组合物，所述的癌症选自由大肠癌，肺...
【专利技术属性】
技术研发人员：金圣勋，崔镇宇，
申请(专利权)人：财团法人首尔大学校产学协力财团，
类型：发明
国别省市：KR
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