本发明专利技术公开了一种由结构式（I）表示的2,3-二芳香基噻唑啉酮类化合物或其水合物或药学上可接受的盐，以及含有此类化合物的药物组合物，及其用于制备治疗各种病理性血管新生引起的相关疾病的药物的应用。
【技术实现步骤摘要】
,3-二芳香基噻唑啉酮类化合物及类似物及其在制备抗血管新生药物中的用途的制作方法
本专利技术涉及一类，3- 二芳香基噻唑啉酮类化合物及类似物，以及该类化合物或含有此类化合物的药物组合物可用作治疗血管新生的相关疾病的药物。本专利技术还涉及该噻唑啉酮类化合物的制备方法。
技术介绍
血管新生是指在原有血管的基础上形成新血管的过程，这是一个多步骤的复杂过程。血管新生不仅在个体发育和损伤修复等生理过程中发挥重要作用，也和病理过程中血管新生平衡被破坏后导致的血管新生性眼病、糖尿病性视网膜病变、恶性肿瘤、牛皮癣、类风湿性关节炎、退行性关节炎和动脉粥样硬化等疾病直接相关。·新生血管形成是很多重要眼部疾病的共同病理改变，而血管内皮生长因子(VEGF)是新生血管形成过程中重要的启动因子之一。目前研究表明血管新生异常可以导致一系列眼科疾病的发生。例如，角膜本身无血管，但由于眼部炎症、外伤、免疫缺陷等原因会导致新生血管刺激因子(例如VEGF)过度表达，新生血管抑制因子表达减少，维持角膜无血管的平衡因素被破坏，最终诱发病理性的角膜新生血管。除了血管性角膜疾病，血管新生平衡的破坏还可直接引起其它疾病如新生血管性视网膜疾病，如糖尿病视网膜病变)据统计，患有糖尿病十五年以上的病人中大约60%的病人眼部血管会受损，其中一部分有可能失明。新增血管可以生长在视网膜表层或视神经上。这些未成长的血管比正常血管脆弱，容易破裂使血液流入玻璃体中，引致眼底出血而令患者视力模糊或完全失去视觉。从破裂的血管上可能长出疤痕组织，如果收缩可以牵扯视网膜导致脱落。新增血管也可能长在眼睛的其他部位引起新生血管性虹膜疾病、新生血管性青光目艮、新生血管性玻璃体眼病，或新生血管性视神经疾病，上述眼科疾病严重影响人类的身心健康和生活质量，研发新的具有抑制眼部血管新生的潜在药物有助于治疗上述新生血管性眼病。除了血管新生性眼病对人类健康造成极大威胁之外，恶性肿瘤也和血管新生直接相关，研究发现，在肿瘤形成的早期，由于肿瘤内部血管较少，缺少营养物质和氧气供应，因此肿瘤体积较小，生长也较缓慢。肿瘤细胞可产生一些具有调节作用的分泌蛋白，如VEGF、bFGF、H)GF等，这些蛋白通过不同的机制活化静息态的血管内皮细胞，诱导血管内皮细胞向实体肿瘤迁移，最终形成大量新生血管，从而使肿瘤进入快速生长阶段。此外，肿瘤细胞还可以通过新生的血管转移到其他靶器官，引起肿瘤转移。肿瘤内部血管越丰富，肿瘤生长越快，转移率也越高。因此，肿瘤生长和转移都依赖于血管新生，抑制血管新生也是抑制肿瘤发生发展的有效策略之一。传统的手术治疗、放疗和化疗等技术手段都是针对癌细胞本身，而癌细胞由于遗传不稳定性极易发生突变，进而产生抗药性，因此传统的治疗方法往往具有副作用大，疗效不理想，容易复发等缺陷。与传统的肿瘤治疗手段相比，抗血管新生策略针对的是血管内皮细胞而不是肿瘤细胞本身，血管内皮细胞突变概率小，不易产生抗药性，因此抗血管新生疗法在肿瘤治疗过程已经变得越来越重要。目前，世界上已有Avastin、Votrient和Sunitinib等用于恶性肿瘤的临床治疗,还有数十种抗血管新生抑制剂被美国FDA批准进入临床研究。另外，血管新生抑制剂还具有潜在的抗其它血管新生性疾病如牛皮癣、类风湿性关节炎、退行性关节炎和动脉粥样硬化等的疗效。小分子化合物是新药研发的重要来源，因此，筛选具有抗血管新生作用的化合物对于由于血管新生平衡被破坏而导致的相关疾病的治疗有着重要意义。经前期研究、筛选发现，3- 二芳香基噻唑啉酮类化合物及类似物具有显著的抑制血管新生的作用。我们的研究结果还表明，，3- 二芳香基噻唑啉酮类化合物及类似物可以靶向与细胞迁移密切相关的蛋白Arp/3来抑制血管内皮细胞的迁移。因此，该类新的小分子化合物具有潜在的治疗血管新生性疾病的研发价值。·
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一类，3- 二芳香基噻唑啉酮类化合物及相关类似物可作为抗病理性血管新生先导化合物，包括其可用盐、溶剂化合物(水合物)以及酯等。本专利技术的目的还在于提供上述化合物或含有上述化合物的药物组合物在制备治疗各种抗病理性血管新生的药物中的应用。本专利技术提供了一种，3- 二芳香基噻唑啉酮类小分子有机化合物或其水合物或药学上可接受的盐，由如下结构式(I)表示知 丫父丫 RArrV)nO(I)其中X 为 S，0 或者 NH;n 为 0、1、 或 3;ArjP Ar取代基选自单环芳香基、多环芳香基、多杂环芳香基的任意一个，包括单环芳香基、多环芳香基、多杂环芳香基；所述单环芳香基包括苯基，氮杂芳香基、硫杂芳香基、氧杂芳香基。所述多环芳香基和多杂环芳香基是指包含两个及两个以上的单环芳香基的基团。R取代基选自下列基团中的任意一个氢；取代烷基；羟基；羟甲基；取代C-C6烯基；取代C-C6炔基；取代环烷基；任意一个、两个、三个、四个或五个基团取代的取代芳基；一个或多个基团取代的杂环芳基；取代苄基；取代苯乙基；苯丙基；取代烷酰基；取代芳酰基；C_C6的稀酸基；C3_C8的环烧酸基；金刚烧基；环烧氧基；环烧胺基；胺基；酸胺基；烧氧羰基；环烷氧羰基；烷酰胺基；环烷酰胺基；羧基。本专利技术中，，3- 二芳香基噻唑啉酮类化合物的水合物是指，3- 二芳香基噻唑啉酮类化合物与水分子形成的复合物。本专利技术中，，3-二芳香基噻唑啉酮类化合物的药学上可接受的盐是指，3- 二芳香基噻唑啉酮类化合物与相应的酸或碱形成在药学上普遍认可的盐的形式。本专利技术还提供一种，3- 二芳香基噻唑啉酮类化合物或其水合物或药学上可接受的盐，结构式⑴中，当n为O、R为氢时，由下述结构式(II)表示 Arv-XAT1Z I0 I!·其中，X 为 S，0 或者 NH ；Ar1和Ar取代基选自单环芳香基、多环芳香基、多杂环芳香基的任意一个；所述单环芳香基包括苯基，氮杂芳香基、硫杂芳香基、氧杂芳香基；所述多环芳香基和多杂环芳香基是指包含两个及两个以上的单环芳香基的基团。本专利技术还提供一种，3- 二芳香基噻唑啉酮类化合物或其水合物或药学上可接受的盐，结构式⑴中，当n为O、R为氢，X为S，Ar SAr3-R1W，由下述结构式(III)表示 d OHi其中Ar1和Ar3选自单环芳香基、多环芳香基、多杂环芳香基的任意一个；所述单环芳香基包括苯基，氮杂芳香基、硫杂芳香基、氧杂芳香基；所述多环芳香基和多杂环芳香基是指包含两个及两个以上的单环芳香基的基团。R1独立选自下列基团中的一个或多个氢、氨基、氰基、羟基、硝基、卤素、羧基、烷基、烷氧基、胺基、环烷氧基、环胺基、C-C1烯基、C-C1炔基、C3-C1环烷基、苄基、烷基羰基、C-C1稀基擬基、C3-C1环烧基擬基、苯基擬基、节基擬基、烧氧擬基、酷基、酸胺基、亚讽基、砜基、亚磺酰胺基、磺酰胺基；吗啉基；哌嗪基。本专利技术还提供一种，3- 二芳香基噻唑啉酮类化合物或其水合物或药学上可接受的盐，结构式(III)中，当R1为链状取代时，由下述结构式(IV)表示 Ar4(产\—C" X O IV其中，m 是 0、1、、3、4、5、6、7、8 或 9 个 CH ;X 为 O=、S=、=NH、=N_NH、-OH 或者-H ；L 为 0、S、N 或者 NH;Ar1^Ar3和Ar4取代基选自单环芳香基、本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种2,3？二芳香基噻唑啉酮类化合物或其水合物或药学上可接受的盐，其特征在于，其由下述结构式(I)表示：其中：X为S，O或者NH；n为0、1、2或3；Ar1、Ar2为单环芳香基、多环芳香基、多杂环芳香基中的任意一个；所述单环芳香基包括苯基，氮杂芳香基、硫杂芳香基、氧杂芳香基；所述多环芳香基和多杂环芳香基是指包含两个及两个以上的单环芳香基的基团。R选自下列基团中的任意一个：氢；取代烷基；羟基；羟甲基；取代C2？C6烯基；取代C2？C6炔基；取代环烷基；任意一个、两个、三个、四个或五个基团取代的取代芳基；一个或多个基团取代的杂环芳基；取代苄基；取代苯乙基；苯丙基；取代烷酰基；取代芳酰基；C2？C6的烯酰基；C3？C8的环烷酰基；金刚烷基；环烷氧基；环烷胺基；胺基；酰胺基；烷氧羰基；环烷氧羰基；烷酰胺基；环烷酰胺基；羧基。FDA00001950772500011.jpg
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：易正芳，童为光，翟东，赖力，吴婧，陈益华，刘明耀，
申请(专利权)人：华东师范大学，
类型：发明
国别省市：
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