血浆激肽释放酶抑制剂的前药制造技术

本发明专利技术提供了抑制了血浆激肽释放酶（PK）活性的前药化合物以及用具有结构式(I)的前药预防和治疗血浆激肽释放酶有关的疾病或症状，例如，糖尿病黄斑水肿的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】血浆激肽释放酶抑制剂的前药相关申请的交叉引用本申请要求2009年12月18号提交的美国临时申请系列号61/284478以及2010年5月14号提交的美国临时申请系列号61/345045的优先权，其内容通过引用纳入本文。联邦资助下研发所得专利技术的权利的声明本专利技术在国立卫生研究院所授予艾克提弗赛特制药股份有限公司(ActiveSitePharmaceuticals, Inc)的美国政府基金号R44EY019629的资助下完成。政府享有本专利技术的某些权利。关于在光盘上提交的“序列表”、表格或计算机程序清单附件的说明无应用。专利技术背景 本专利技术提供新的药学上有用的化合物，所述化合物已知是作为丝氨酸蛋白酶血浆激肽释放酶(PK)抑制剂的前药化合物。在向具有能被血浆激肽释放酶抑制剂治疗的疾病或症状的个体给药后，其在体内转化为活性化合物，从而具有作为药剂的有价值的性质。本专利技术还提供了作为血浆激肽释放酶的抑制剂的特别有用的新的化合物，所述化合物展现出抑制这种酶的高效力，且当在体内给药时还展现出药学上理想的性质。专利技术概述一方面，本专利技术提供了具有以下结构式的化合物权利要求1.一种具有以下结构式的化合物及其药学上可接受的盐2.如权利要求I所述的化合物，其特征在于，X选自H、甲基、乙基和戊基。3.如权利要求I所述的化合物，其特征在于，Qa是N;Qb和Qe各自选自N、O和C (Rq)。4.如权利要求I所述的化合物，其特征在于，Qa是N而Qb和Qe各自选自N和C(Ri)。5.如权利要求I所述的化合物，其特征在于，Y是N，Q\Qb和各自独立地是C (Rq)，其中每一个Rtl独立地是H或者Ci_8烷基。6.如权利要求I所述的化合物，其特征在于，Y是N，Qa和Qe是C(Rq)而Qb是CH。7.如权利要求I所述的化合物，其特征在于，Y是N且Qb是N。8.如权利要求I所述的化合物，其特征在于，L是化学键而Y是N。9.如权利要求I所述的化合物，其特征在于，L是化学键，Y是N，Ar是苯环。10.如权利要求I所述的化合物，其特征在于，L是化学键。11.如权利要求I所述的化合物，其特征在于，L是-S02-。12.如权利要求I所述的化合物，其特征在于，Ra是H或者C1-C8烷基。13.如权利要求I所述的化合物，其特征在于，Qa是O;Qb和Qe各自选自N、O和C (Rq)。14.如权利要求I所述的化合物，其特征在于，Qa是O;Qb和Qe各自选自N和C (Rq)。15.如权利要求I所述的化合物，其特征在于，该化合物具有如下结构式16.如权利要求15所述的化合物，其特征在于，每一个Rtl独立地选自^和仏-^烷基；L是化学键或者-CH2-。17.如权利要求15所述的化合物，其特征在于，Ra是C1-C8卤代烷基。18.如权利要求15所述的化合物，其特征 在于，Ra是-CF3或者-CH2CF3。19.如权利要求I所述的化合物，其特征在于，该化合物具有如下结构式20.如权利要求19所述的化合物，其特征在于，每一个Rtl独立地选自H、卤素和C1-C8烷基。21.如权利要求19所述的化合物，其特征在于，L选自化学键和-CH2-。22.如权利要求19所述的化合物，其特征在于，Ar是苯环。23.如权利要求19所述的化合物，其特征在于，Ar是苯环，m是0，每一个Rq是H，L是化学键。24.如权利要求19所述的化合物，其特征在于，Ar是苯环，m是0，每一个Rq是H，L是 _CH2_025.如权利要求I所述的化合物，该化合物选自(a)(Z)-己基氨基-(4-((I-苄基吡唑-4-羰基氨基)甲基)苯基)亚甲基氨基甲酸酯 (b)(Z)-己基氨基-(4-((2，5-二甲基-I-(4-吡啶基甲基)吡咯-3-羰基氨基)甲基)苯基)亚甲基氨基甲酸酯 (c)(Z)-己基氨基-(4-((1-4-氟苯基-2,5- 二甲基-卩比咯-3-羰基氨基)甲基)苯基)亚甲基氨基甲酸酯 (d)(Z)-己基氨基-(4-((1-4-氯苯基-2,5- 二甲基-卩比咯-3-羰基氨基)甲基)苯基)亚甲基氨基甲酸酯 (e)(Z)-己基氨基-(4-((1-4-甲氧基苯基_2，5-二甲基-吡咯-3-羰基氨基)甲基)苯基)亚甲基氨基甲酸酯 (f)(Z)-甲基氨基-(4-((1-4-甲氧基苯基_2，5-二甲基-吡咯-3-羰基氨基)甲基)苯基)亚甲基氨基甲酸酯(g)(Z)-甲基氨基-(4-((1-4-氯苯基-2，5-二甲基-吡咯-3-羰基氨基)甲基)苯基)亚甲基氨基甲酸酯 (h)(Z)-甲基氨基-(4-((1-4-氟苯基-2,5- 二甲基-卩比咯-3-羰基氨基)甲基)苯基)亚甲基氨基甲酸酯 (i)(Z)-甲基氨基-(4-((2，5-二甲基-1-4-吡啶基甲基吡咯-3-羰基氨基)甲基)苯基)亚甲基氨基甲酸酯 (j) (Z)-甲基氨基-(4- ((I-苄基吡唑-4-羰基氨基)甲基)苯基)亚甲基氨基甲酸酯 (k) (Z)-苄基氨基-(4-((I-苄基吡唑-4-羰基氨基)甲基)苯基)亚甲基氨基甲酸酯 (I)(Z)-苄基氨基-(4-((I-苄基吡唑-4-羰基氨基)甲基)苯基)亚甲基氨基甲酸酯(m) (Z)-节基氨基-(4-((I-(4-氟苯基)-2, 5-二甲基-卩比咯-3-擬基氨基)甲基)苯基)亚甲基氨基甲酸酯 (n) (Z)-节基氨基-(4-((I-(4-氯苯基)-2,5-二甲基-卩比咯-3-擬基氨基)甲基)苯基)亚甲基氨基甲酸酯 (ο) (Z)-苄基氨基-(4-((I-(4-甲氧基苯基)-2，5_ 二甲基-吡咯-3-羰基氨基)甲基)苯基)亚甲基氨基甲酸酯 (P) (Z)-乙基氨基-(4-((1-(4-甲氧基苯基)-2，5_ 二甲基-吡咯-3-羰基氨基)甲基)苯基)亚甲基氨基甲酸酯 (q) (Z)-乙基氨基-(4-((1-(4-氯苯基)-2, 5- 二甲基-卩比咯_3_羰基氨基)甲基)苯基)亚甲基氨基甲酸酯 (r) (Z)-乙基氨基-(4-( (1-(4-氟苯基)-2, 5- 二甲基-卩比咯_3_羰基氨基)甲基)苯基)亚甲基氨基甲酸酯 (s) (Z)-乙基氨基-(4-((2，5-二甲基-I-(4-吡啶基甲基)吡咯-3-羰基氨基)甲基)苯基)亚甲基氨基甲酸酯 (t) (Z)-乙基氨基-(4- ((I-苄基吡唑-4-羰基氨基)甲基)苯基)亚甲基氨基甲酸酯(u) (Z)-丙基氨基-(4- ((I-(4-甲氧基苯基-2，5- 二甲基-吡咯-3-羰基氨基)甲基)苯基)亚甲基氨基甲酸酯 (V) (Z)-丙基氨基-(4-( (1-(4-氯苯基)-2, 5-二甲基-卩比咯-3-羰基氨基)甲基)苯基)亚甲基氨基甲酸酯 (w) (Z)-丙基氨基-(4-( (1-(4-氟苯基)-2, 5-二甲基-卩比咯-3-羰基氨基)甲基)苯基)亚甲基氨基甲酸酯 (X)⑵-丙基氨基-(4-((2，5-二甲基-I-(4-吡啶基甲基)吡咯-3-羰基氨基)甲基)苯基)亚甲基氨基甲酸酯 (y) (Z)-丙基氨基-(4-((I-苄基吡唑-4-羰基氨基)甲基)苯基)亚甲基氨基甲酸酯。26.—种具有以下结构式的化合物及其药学上可接受的盐27.如权利要求26所述的化合物，其特征在于，该化合物具有如下结构式28.如权利要求27所述本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：S·辛哈，T·J·奇尔科特，
申请(专利权)人：艾克提弗赛特制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：