新型乙二胺铁调素拮抗剂制造技术

本发明专利技术涉及式（I）的新型铁调素拮抗剂、包含它们的药物组合物及其作为药剂的用途，所述药剂特别用于治疗铁代谢紊乱，特别例如铁缺乏症和贫血症，特别是与慢性炎症有关的贫血（ACD：慢性病贫血和AI：炎症性贫血）。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及通式(I)的新的铁调素拮抗剂，包含它们的药学组合物和其用于治疗铁代谢紊乱，特别是与慢性炎性疾病相关的贫血症(慢性病的贫血症(ACD)和炎症的贫血症(Al))或缺铁症病症和缺铁性贫血症。
技术介绍
铁是几乎所有生物体的必需微量元素并且对于生长和血液形成而言特别重要。铁代谢的平衡主要地是在这样的水平上调节从老化红血球的血红蛋白回收铁和十二指肠吸收在食品中的鉄。释放的铁经肠吸收，特别地通过特殊转运体系(DMT-1，铁运输蛋白(Ferroportin),转铁蛋白，转铁蛋白受体)，在血流中输送并且经此导入相应的组织和器 官。元素铁在人体中非常重要，尤其是用于氧转运，摄氧，细胞官能例如线粒体电子传输，和最終用于能量代谢。人体平均包含4至5克的铁，其存在于酶、血红蛋白和肌红蛋白中，且以铁蛋白和血铁黄蛋白的形式存储或者储备铁。约一半的铁(约2克)以在红血球的血红蛋白中结合的血红素铁形式存在。由于这些红血球具有仅仅有限的寿命(75至150天)，新的红血球不得不连续地形成并且老的红血球被消除(毎秒新形成超过2百万个红血球)。这一高的再生能力借助于巨噬细胞实现，巨噬细胞吞噬性地吸收和溶解老化红血球且可以由此循环其中包含的铁用于铁代谢(Eisenhaushalt)。以这种方式提供红细胞生成所需要的大部分铁,约25毫克/天。成年人每天的铁需要量在每天O. 5至I. 5毫克，小孩和孕妇每天需要2-5毫克的鉄。每天的铁损失，例如由于皮肤和上皮细胞的脱落，是比较轻微的，在妇女的例如月经出血期间出现増加的铁损失。通常，失血可以显著地减少铁代谢，因为每2毫升的血液损失约I毫克的鉄。在健康的成年人中正常的约I毫克的毎日铁损失通常通过每天的食品摄入来补充。铁代谢通过再吸收调节，存在于食品中的铁的再吸收速率为6-12%，和在缺铁症的情况下至多25%。再吸收速率通过生物体根据铁需要量和铁存储量来调节。在此情况下，人类生物体利用ニ价和三价的铁离子。铁(III)化合物通常溶于胃(如果PH足够酸性的话)且因此能供再吸收利用。铁的再吸收在上部的小肠中通过粘膜细胞进行。在该方法中，三价的非血红素铁最初在肠细胞膜中还原成Fe2+,例如通过高铁还原酶(ferrireductase)(与该膜相关的十二指肠细胞色素b)，以致其然后可以通过转运蛋白DMTl (ニ价金属运载体I)输送入肠细胞。与此不同，血红素铁无变化地经细胞膜进入肠上皮细胞。在肠上皮细胞中，铁被储存在铁蛋白中作为储存的铁或通过转运蛋白铁运输蛋白被以结合到转铁蛋白的方式释放入血液。铁调素在这个过程中起到了中心作用，因为它是铁吸收的重要调节剂。通过铁运输蛋白输送进血液的ニ价铁通过氧化酶(血浆铜蓝蛋白，亚铁氧化酶)转化成三价铁，其然后借助于转铁蛋白被输送到生物体中的相关位点(參见例如“Balancing acts:molecular control of mammalian iron metabolism，，· M. W. Hentzej Cell 117, 2004，285-297.)。铁含量的调节是通过铁调素控制或调节。铁调素是在肝中产生的肽类激素。主要的活性形式具有25个氨基酸(參见例如“Hepcidin, a key regulator of iron metabolism and mediator oi anaemia oiinflammation”. T. Ganz Blood 102, 2003, 783-8)，虽然已经发现在氨基末端缩短的两种形式，铁调素-22和铁调素-20。铁调素作用于铁经肠和经胎盘的吸收和作用于从网状内皮系统释放的铁。在身体内，从在肝中的所谓前铁调素合成铁调素，前铁调素通过所谓HAMP基因来编码。如果生物体被供应充分的铁和氧气，则形成更多的铁调素。铁调素在小肠粘膜细胞和在巨噬细胞中结合铁运输蛋白，藉此将铁从该细胞内部常规地输送进入血液。转运蛋白铁运输蛋白是由571个氨基酸组成的膜运输蛋白，其是在肝、脾、 肾、心脏、肠和胎盘中形成并且被定位于此。特别地，铁运输蛋白被定位在肠的上皮细胞的基底外侧膜中。这样结合的铁运输蛋白由此造成铁输出到血液中。在这种情况下，铁运输蛋白最有可能作为Fe2+输送鉄。如果铁调素结合到铁运输蛋白，则铁运输蛋白被输送进细胞内部并且分解，以致铁从细胞的释放然后几乎完全受阻。如果铁运输蛋白被铁调素钝化，以致其不能输出贮存在粘膜细胞中的铁，则铁随着细胞经大便的天然脱落而损失。铁在肠中的吸收因此被铁调素減少。与此不同，如果在血清中的铁含量減少，则在肝脏肝细胞中的铁调素生产被减少以致较少的铁调素被释放且较少的铁运输蛋白因此被钝化，使得提高量的铁被输送进血清中。另外，铁运输蛋白显著地被定位在网状内皮系统(RES)中，巨噬细胞也属于此。当铁代谢在慢性炎症范畴内发生紊乱时，铁调素在此起到重要的作用，因为特别地在此炎症情况下白细胞间介素_6增加，导致铁调素水平増加。结果，更多铁调素被结合到巨噬细胞的铁运输蛋白，使得铁的释放被阻滞，这最终导致炎症引起的贫血症(ACD或Al)。由于哺乳动物生物体不能主动地排泄鉄，铁代谢基本上通过铁调素经由从巨噬细胞，肝细胞和肠上皮细胞来细胞释放铁而控制。铁调素因此在功能贫血症中具有重要的作用。在这种情况下，骨髓的铁需要量并不充分地满足红细胞生成，即使铁存储已满。其原因被假定为提高的铁调素浓度，其限制铁从巨噬细胞输送，特别地通过阻滞铁运输蛋白，且因此大大地減少吞噬性循环的铁的释放。铁调素调节机制的紊乱因此对在生物体中的铁代谢具有直接作用。例如，如果铁调素表达被阻止，例如由于遗传缺陷，这直接导致已知为铁储存疾病血色病的铁过载。另ー方面，铁调素例如由于炎症过程的过表达，例如在慢性炎症中，直接导致血清铁水平減少。在病态情况中，这可以导致減少的血红蛋白含量，減少的红血球产生并且因此导致贫血症。在癌症治疗中化学疗法试剂的应用时期可能显著地被现有的贫血症減少，因为通过所用的化学疗法试剂造成的红血球形成減少的状况将被现有的贫血症进ー步恶化。进一步的贫血症症状包括疲劳，脸色苍白和注意力不集中。贫血症的临床症状包括低血清铁含量(血铁过少)，低血红蛋白含量，低血球水平以及红血数目球減少，网织红细胞減少，可溶的转铁蛋白受体值提高。缺铁病症或铁贫血症通常通过供应铁来治疗。铁的取代通过ロ服途径或静脉内给药铁来实施。红细胞生成素及其他红细胞生成刺激性物质还可以用来促进在贫血症治疗中红血球的形成。通过这些常规治疗方法，只能不充分地治疗由慢性病例如慢性炎性疾病所引起的贫血症。特别地细胞因子，特别地是炎性细胞因子，在基于慢性炎症过程情况下的贫血症中起到特别的作用。铁调素过表达特别地在这些慢性炎性疾病中出现，且以已知的方式导致減少用于红血球形成的铁利用率。因此需要有效治疗铁调素介导的贫血症的方法，特别地是不能被通过常规的铁取代治疗的贫血症，例如由慢性的炎性疾病所引起的贫血症(ACD和Al)。贫血症尤其是归因于上述慢性炎性疾病和归因于营养不良和低铁饮食或失衡、低铁摄食习惯。贫血症还由于減少或差的铁吸收而出现，例如由于胃切除术或病症例如克罗恩病。缺铁症还可能由于大量失血而出现，例如由于受伤，例如严重的月经出血或捐血。增加的铁需要量也在青少年和儿童的生本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2009.09.07 EP 09169614.61.通式(I)的化合物或其可药用盐2.根据权利要求I的化合物或其可药用盐，其中 R1和R2相同或不同并各自选自 -氢， -任选取代的烧基， -任选取代的芳基，和 -任选取代的杂环基；或 R1和R2与和它们键合的氮原子一起形成能任选地含有另外的杂原子的饱和或不饱和的、任选取代的5-至6-元环； R3选自:-任选取代的芳基，和 -任选取代的杂环基； R4和R5相同或不同并各自选自 -氢， -任选取代的烧基， -任选取代的芳基，和 -任选取代的杂环基；或 R4和R5与和它们键合的氮原子一起形成能任选地含有另外的杂原子的饱和或不饱和的、任选取代的5-至6-元环。3.根据权利要求I或2的化合物或其可药用盐，其中这些符合通式(Ia)4.根据权利要求I或2的化合物或其可药用盐，其中5.根据权利要求3或4的化合物或其可药用盐，其中X选自N或CH ;R6选自-氢，-任选取代的烧基，-任选取代的酰基，-任选取代的烧氧基擬基，-任选取代的氨基，-任选取代的氨基羰基，-任选取代的烷基磺酰基、芳基磺酰基或杂环基磺酰基，-任选取代的芳基，和-任选取代的杂环基；R7选自:_氢7-卤素，-任选取代的氨基，-任选取代的酰基，-任选取代的烧氧基，-任选取代的烧基，-任选取代的芳基，和-任选取代的杂环基；R3选自:-任选取代的芳基，和-任选取代的杂环基；R4和R5相同或不同并各自选自-氢，-任选取代的烧基，-任选取代的芳基，和-任选取代的杂环基；或R4和R5与和它们键合的氮原子一起形成能任选地含有另外的杂原子的饱和或不饱和的、任选取代的5-至7-元环。6.根据权利要求3至5之一的化合物或其可药用盐，其中 X选自N或CH ; R6选自 -氢， -任选取代的烧基， -任选取代的酰基， -任选取代的芳基，和 -任选取代的杂环基； R7选自: _氢7 -卤素， -任选取代的氨基， -任选取代的酰基， -任选取代的烧氧基， -任选取代的烧基， -任选取代的芳基，和 -任选取代的杂环基； R3选自: -任选取代的芳基，和 -任选取代的杂环基； R4和R5相同或不同并各自选自 -氢， -任选取代的烧基， -任选取代的芳基，和 -任选取代的杂环基；或 R4和R5与和它们键合的氮原子一起形成能任选地含有另外的杂原子的饱和或不饱和的、任选取代的5-至6-元环。7.根据权利要求3至6之一的化合物或其可药用盐，其中 X的含义为N ； R6选自 -任选取代的酰基， -任选取代的烷基磺酰基、芳基磺酰基或杂环基磺酰基， -任选取代的芳基，和 -任选取代的杂环基； R7是氢； R3选自: -任选取代的芳基，和 -任选取代的杂环基；R4和R5相同或不同并各自选自 -氢，或 -任选取代的烧基，或 R4和R5与和它们键合的氮原子一起形成能任选地含有另外的杂原子的饱和或不饱和的、任选取代的6-元环。8.根据权利要求3至7之一的化合物或其可药用盐，其中 X的含义为N ； R6选自 -任选取代的酰基， -任选取代的芳基，和 -任选取代的杂环基； R7是氢； R3选自: -任选取代的芳基，和 -任选取代的杂环基； R4和R5相同或不同并各自选自 -氢，或 -任选取代的烧基。9.根据权利要求3至6之一的化合物或其可药用盐...

【专利技术属性】
技术研发人员：F迪伦伯格，S布尔克哈特，W布尔，PO盖泽，F丰克，VA科登，SM考特尼，T达文波特，S耶格尔，MP里德吉尔，M斯拉克，CJ亚诺尔德，WT姚，
申请(专利权)人：维福国际股份公司，
类型：发明
国别省市：